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研究背景在全球范围内食管癌位于常见的恶性肿瘤第八位,位于癌症相关死因的第六位。且食管癌是一种高致死率的疾病,早期很少有症状,因有症状而就诊检测出食管癌时,大部分患者已处于中晚期,而中晚期的食管癌临床治疗效果不佳且花费巨大。食管癌早期经治疗后5年生存率显著提高,因此筛查及早诊早治是改善食管癌预后的重要途经。食管癌的两个主要亚型是食管鳞状细胞癌（食管鳞癌）和食管腺癌,食管鳞癌和食管腺癌的分子机制是不同的。食管腺癌在西方国家较为常见,发病率呈上升趋势。食管鳞癌在我国较为常见,约占食管癌病例的90%,发病率虽略有下降,但仍处于相当高的水平。内镜检查是食管癌及早期病变的主要检查方式,被广泛应用于食管癌筛查项目。2005年国家出台了《中国癌症筛查及早诊早治指南》,其中包括针对食管癌的早期检测和治疗指南。该指南指出,筛查工作适宜在中国农村食管癌高发区和城市的高危人群中进行。在农村高发区,建议选择40-69岁年龄段的人群,通过内镜检查、碘染色和指示性活检的综合技术操作进行食管癌筛查。之后山东省开始开展上消化道癌筛查及早诊早治项目。预测模型可辅助在一般人群中识别高危人群,可以提高检出率,优化资源配置。但目前依据上消化道癌筛查方案,在筛查项目的初筛（initial screening）阶段,缺乏预测模型筛选高危人群,导致筛查效率较低;内镜检查之后的随访方案仅依据病理诊断结果,除病理诊断为异型增生及以上病变人群有随访或治疗建议,其他人群无相应随访或健康指导建议,亦缺乏相应的风险评估工具。此外,未来食管癌筛查的发展方向是精准及个性化筛查,而开发规范精准的预测模型可以辅助精准筛查。目前已建立的食管鳞癌预测模型存在较多缺陷如基于病例对照研究建立的预测模型,循证医学的证据质量分级等级较低,且属于判别模型;基于队列建立的食管鳞癌预测模型较少进行外部验证;食管鳞癌预测模型均基于问卷调查数据,未考虑内镜相关危险因素。因此本文提出基于筛查队列数据针对筛查项目初筛和随访两个阶段建立食管鳞癌预测模型,以用于优化癌症筛查方案。另外在实际研究过程中发现,随着对潜在预测因子知识的积累,个性化医疗时代到来,预测模型在人群风险分层、临床决策中的作用亦日益增强。但目前的现状是虽然建立了大量的预测模型,但较多的预测模型存在方法学上的缺陷,或存在预测模型报告不规范的问题,因而应用于实践存在潜在风险。为提高预测模型的应用价值,预测模型的规范建立非常重要,但目前尚无最优的指导建立预测模型的方案,因此我们探索并提出了构建预测模型的规范流程。研究目的（1）建立可用于初筛阶段的食管鳞癌预测模型,目的是筛选出高危人群进行内镜检查,提高检出率,优化资源配置。（2）研究食管病变特征与食管鳞癌发病风险的关系。（3）建立用于随访阶段的食管鳞癌预测模型,目的是筛选高危人群进行随访。（4）探索构建预测模型规范流程,为研究人员建立和验证预测模型提供参考依据。研究方法本研究利用2006-2019年山东省上消化道癌筛查队列进行相关研究。数据来源包括基本信息调查数据、内镜检查数据、病理诊断数据、肿瘤登记数据、死因登记数据。建立食管鳞癌疾病预测模型的流程:（1）明确研究问题:建立适用于筛查流程不同阶段的食管鳞癌预测模型。（2）研究设计:队列设计。训练集数据来源于肥城市筛查数据,肥城市共计87685人次参与筛查项目。验证集数据来源于山东省其他地区筛查数据,共计73527人次参与筛查项目。设定纳入排除标准,依据标准确定最终纳入分析的人群。（3）数据整理:将原始数据合并、规范数据编码、处理异常值、使用多重填补的方法填补数据形成多个填补数据集。（4）建立预测模型:依据文献及危险因素分析结果选择待研究预测因子包括年龄、性别、家庭年收入、身体质量指数（BMI）、饮水主要来源、吸烟、饮酒、饮茶、新鲜水果、油炸食物、腌制食物、烫热食物、消化系统疾病史、家族肿瘤病史、病变个数、病变大小、最高病理诊断;多因素回归中考虑变量之间的一介交互作用,P＜0.001的交互项纳入模型,并使用Least Absolute Shrinkage and Selection Operator（LASSO）变量筛选方法筛选变量。依据模型比较结果及研究目的,使用经典的Cox回归模型建立食管鳞癌预测模型,使用Schoenfeld残差法检验模型比例风险假定,在多个填补数据集上分别拟合模型,使用Rubin’s准则合并结果。（5）模型评价:使用内部验证和外部验证评价模型。评价指标包括模型解释的方差（R2）、判别能力评价指标-Harrell’s C统计量和D统计量、校准能力评价-校准曲线、临床应用价值评价-决策曲线、敏感性分析,分别在填补数据集上进行评价,使用Rubin’s准则合并结果。（6）模型的展示和报告:将模型转化为打分模型（score model）以便于临床使用。转化方法为以多元回归模型中的最小系数为参考,其他系数除以参考值并求整,得每个指标的得分,将个人多个指标的得分相加即得总得分,求总得分对应的发病风险即可得打分模型;使用高风险人群占比、灵敏度、特异度、约登指数、准确率、阳性预测值、阴性预测值、阳性似然比、阴性似然比、需筛检人数评价打分模型。模型报告遵守TRIPOD（The Transparent of a multivariable prediction model for Individual Prognosis or Diagnosis）准则和 STROBE（Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology）准则。（7）模型的质量控制和（8）模型更新:计算模型校准偏倚,并设定显著性水平;达到显著性水平时,更新模型。研究结果队列描述。训练集来源于肥城市2006年至2019年的筛查数据,去除身份证号码重复18483人次,身份证号码格式错误78人次,调查日期错误的1人次,未填写调查问卷者6999人次,年龄不在40-69岁范围之内的1084人次,去除基线病理诊断为重度异型增生或以上病变或患癌症者1559人次,共计59481人纳入组成训练集。训练集中位随访时间为5.76[Interquartile range,IQR,4.35-7.54]年,经过368426.00人年的随访,新发食管鳞癌227例,发病密度为61.61/10万人年。女性经过215969.40人年的随访,新发食管鳞癌70例,发病密度为32.41/10万人年。男性经过152456.60人年的随访,新发食管鳞癌157例,发病密度为102.98/10万人年。山东省其他地区共计73527人次参与上消化道癌筛查,去除身份证号码重复者10690人次,身份证号码格式错误40人次,调查日期格式错误104人次,未填写调查问卷3776人次,无内镜检查记录7893人次,去除年龄不在40-69岁范围之内的4312人次,去除基线病理诊断为重度异型增生及以上病变或患癌者2064人次,共计44648人次纳入组成验证集。验证集中位随访时间为2.92[IQR,2.66-3.22]年,经过129838.30人年的随访,新发食管鳞癌55例,发病密度为42.36/10万人年。男性经过60173.20人年的随访,新发食管鳞癌49例,发病密度为81.43/10万人年。女性经过69665.13人年的随访,新发食管鳞癌6例,发病密度为8.61/10万人年。用于初筛阶段的食管鳞癌风险预测模型-模型一。经过变量筛选纳入模型的自变量包括年龄、性别、家庭年收入、BMI、吸烟、饮酒、新鲜水果、腌制食物、消化系统疾病史,模型在训练集中的R2、Harrell’s C统计量、D统计量的值分别为40.06%、0.75、1.36;在验证集的R2、Harrell’s C统计量、D统计量的值分别为45.33%、0.83,1.86。模型在训练集中的校准斜率为1.01,截距为0,在验证集中的校准斜率为1.64,截距为-0.38。模型判别和校准能力良好,并且决策曲线显示模型有临床应用价值,敏感性分析显示模型有较好的稳健性。模型一转化为打分模型:年龄（45-49岁:9分、50-54岁:14分、55-59岁:15分、60-64岁:16分、65-69岁:18分）,性别（男性:6分）,吸烟（是:1分）,饮酒（是:2分）,BMI（＜25:3分）,家庭年收入情况（低收入水平:1分）,新鲜水果（低摄入水平:2分）,腌制食物（高摄入水平:2分）,消化系统疾病史（有:2分）。打分模型仍有较好的判别能力。设定阈值为22或23,此时约登指数较大,此时检测出一个食管鳞癌患者约需筛检约190人。食管病变特征与食管鳞癌发病风险的关系研究。以训练集作为分析数据,分析食管病变特征与食管鳞癌发病风险的关系。病变大小与食管鳞癌发病风险的关系:总体人群、分性别、分年龄研究中均显示病变＜1cm组发生食管鳞癌的风险小于病变≥1cm组。病理最高诊断与食管鳞癌发生关系:经log-rank检验发现,相对于正常组,食管炎组累积发病率曲线与正常组累积发病率曲线差异无统计学意义（P=0.93）。多元Cox回归分析结果表明,在总体人群、分性别、分年龄研究中,相对于正常组,食管炎组的调整的风险比（HR）的95%置信区间（95%CI）均包含1。在总人群中,相对于正常组,轻度异型增生组发生食管鳞癌的调整的HR为3.86（95%CI,2.57-5.79）,中度异型增生组发生食管鳞癌的调整的HR为29.45（95%CI,20.25-42.83）,分年龄、分性别研究结果一致,中度异型增生组发生食管鳞癌的风险明显增加。病变个数与食管鳞癌发病风险的关系:在总人群中,病变个数为1、2、≥3的调整的HR分别为2.72（95%CI,1.95-3.80）、7.25（95%CI,4.89-10.75）、15.36（95%CI,9.88-23.90）,在各性别亚组、年龄亚组中分析结果均显示,随着病变个数的增多,发生食管鳞癌的风险增加。用于随访阶段的食管鳞癌风险预测模型-模型二和模型三。模型二包含变量年龄、性别、病变个数。模型三包含变量:年龄、性别、吸烟、饮酒、BMI、腌制食物、病变个数、病变大小、最高病理诊断。模型二在训练集中的R2、Harrell’s C统计量、D统计量的值分别为45.35%、0.81、1.86;在验证集中R2、Harrell’s C统计量、D统计量的值分别为61.73%、0.89、2.60。模型三在训练集中的R2、Harrell’s C统计量、D统计量的值分别为50.75%、0.83、2.08;模型三在验证集中的R2、Harrell’s C统计量、D统计量的值分别为63.47%、0.89、2.70。模型二和模型三在训练集和验证集均有较好的解释能力和判别能力。模型二在训练集中校准曲线截距和斜率为0和1.00,在验证集中的校准曲线截距和斜率为0.28、1.67。模型三在训练集中校准曲线截距和斜率为0、1.00,在验证集中校准曲线截距和斜率为0.10、1.51。模型预测值和实际观测值之间有较好的一致性,决策曲线显示模型有较好的临床应用价值,敏感性分析显示模型稳健。模型三转化为打分模型:年龄（45-49:6分、50-64:9分、65-69:10分）,性别（男性:3分）,吸烟（是:1分）,饮酒（是:1分）,BMI（BMI＜25:2分）,腌制食物（高摄入水平:2分）,病变个数（1个:2分、2个:6分、≥3个:9分）,病变大小（≥1cm:3分）,最高病理诊断（轻中度异型增生:6分）。将打分模型阈值设定为14、15、16时,此时打分模型的约登指数较高,此时检查出一例食管鳞癌需筛检约150人。构建预测模型的规范流程。本研究通过文献综述、专家讨论并结合建立食管鳞癌预测模型实例,探索并提出了建立预测模型的规范流程,概括为:（1）明确研究问题。明确用什么预测因子预测什么结局的绝对风险。（2）研究设计。综合考虑不同类型研究设计的优缺点并结合真实世界研究确定研究设计。（3）数据整理。数据整理部分的目的是产生用于建立预测模型的数据集。（4）建立模型。选择待研究的变量,选择模型,筛选预测因子并进行模型拟合。（5）模型验证。模型验证包括内部验证和外部验证。评价模型指标:R2;评价判别能力的指标;评价校准能力的指标-校准曲线,校准曲线的截距和斜率;评价临床效用-决策曲线;敏感性分析。（6）模型展示和报告。模型的展示方式应根据预测模型的使用对象选择,包括:直接用公式、打分模型、列线图等;模型报告遵循相应准则。（7）模型质量监控。随着新的结局的产生,模型可能出现校准偏倚,引入质量监控的概念,定期评估模型的准确性。（8）模型更新。依据模型质量评价结果,决定是否更新模型。研究结论1.构建了可用于项目初筛阶段的食管鳞癌风险预测模型一。模型一包含预测因子:年龄、性别、家庭年收入水平、吸烟、饮酒、BMI、新鲜水果、腌制食物、消化系统疾病史,模型在训练集和验证集均有较好的判别能力、校准能力和临床应用价值,可应用于初筛高危人群。2.食管病变特征与食管鳞癌发病风险关系的研究。病变大小与食管鳞癌发生风险有关,病变≥1cm,食管鳞癌发生风险较高。最高病理诊断与食管鳞癌发生风险有关,但本文未发现食管炎与食管鳞癌发生有关;异型增生增加食管鳞癌发生风险。病变个数与食管鳞癌发生风险有关,病变个数增加,食管鳞癌发生风险增加。3.构建了用于随访阶段的食管鳞癌预测模型。包含两个预测模型-模型二和模型三,模型二包含预测因子:年龄、性别、病变个数;模型三包含预测因子:年龄、性别、BMI、吸烟、饮酒、腌制食物、病变大小、最高病理诊断、病变个数。模型在训练集和验证集均有较好的判别能力、校准能力和临床应用价值,可应用于优化随访决策。4.探索并提出构建疾病预测模型的规范流程:明确研究问题、研究设计、整理数据、建立模型、评价模型、模型展示和报告、模型的质量控制、模型更新,为研究者建立预测模型提供方法学支持。