Rh/H+催化的糖类药物糖苷键构建研究

• 作 者: 伍鹏
• 机 构: 华中科技大学
• 出 处: 华中科技大学
• 发表日期: 2020年期
• 关键词: 糖类药物

糖化合物不仅可以作为能量物质和结构物质，还可以作为生命体内生物信号的传导因子，在生命活动过程中起到至关重要的作用。许多天然来源的糖类化合物都具有重要的生物活性，是现代药物开发的重要源泉之一。糖类化合物结构的复杂性和强亲水性导致其从天然资源中获取困难，化学合成法是当前获取它们的一个重要途径。在糖的化学合成中，最核心的问题是糖苷键的构建。糖苷键的构建方法根据供体的不同可以分为很多种类，其中硫苷供体由于具有多种优点而成为应用最为广泛的供体之一。然而，现有的硫苷活化方法通常要用到化学计量的促进剂，常常难以兼容底物中的敏感基团，使得合成结构复杂的糖类药物、天然产物较为困难。因此，发展更温和的硫苷活化方法具有重要的意义。
　　由于具有催化当量低、反应条件温和等特点，过渡金属催化的有机化学反应逐渐被应用到糖苷化中。除了一些传统的供体可以被过渡金属催化活化外，一批新型供体相继被开发出来，如使用Au(Ⅰ)催化活化的邻炔基苯甲酸酯供体等，但是使用过渡金属催化活化硫苷供体的报道仍然较少。受到乙烯基锍盐介导的[n+2]环化反应的启发，我们发展了一种铑(Ⅱ)与布朗斯特酸顺序催化的新型硫苷活化方法，即硫苷供体在铑-卡宾的作用下转化为糖基硫叶立德中间体，接着被质子酸催化剂质子化形成糖基锍盐中间体，随后与受体完成糖苷化。
　　针对不同活性的反应底物，通过简单的调整物料加入反应体系的顺序，我们开发了“一锅”和“分步”两种反应模式。通过对反应体系中副产物分离验证和NMR监测反应过程等手段，验证了硫叶立德中间体的存在。我们还对该方法的底物范围进行了探索，一大批高活性或者低活性的硫苷供体，以及许多对酸敏感和对空间位阻要求较高的底物均可很好的兼容。此方法还可以通过简单硫苷供体制备多种新型供体，为糖化学和天然产物合成提供新的合成策略。此外，我们还初步尝试了使用该方法进行一锅法连续糖苷化反应，证明该方法在寡糖合成中具有较好的应用潜力。
　　综上，我们发展了一种基于全新硫苷活化方式的温和糖苷化反应，为复杂糖类药物和天然产物合成的提供一种有效的方法。