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目的：已知多种精神疾病伴随有社交障碍的发生。动物实验发现经历慢性社会挫败应激(chronic social defeat stress，CSDS)后小鼠可表现出社交障碍。氯胺酮作为一种N-甲基-D-天门冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR)的拮抗药，已被证实可快速缓解小鼠抑郁样行为。但关于氯胺酮在应激所致社交障碍中的作用尚不清楚。本研究主要探讨氯胺酮在慢性社会挫败应激引起的社交障碍中的作用及其机制。
方法：建立小鼠CSDS模型，采用社会接触实验、三箱社交实验来评价小鼠的社交功能，采用悬尾实验评价小鼠的抑郁样行为，采用旷场实验评价小鼠的运动能力。运用蛋白免疫印迹实验(western blot，WB)检测背侧海马1区(dorsal cornu ammonis 1，dCA1)和背侧海马3区(dorsal cornu ammonis 3，dCA3)脑区中谷氨酸受体蛋白的表达水平。经腹腔注射或dCA1和dCA3脑区给予氯胺酮后观察其对小鼠社交行为的影响。采用光遗传学技术调控dCA3脑区神经元活性后观察氯胺酮对小鼠社交行为的影响。
结果：(1)与对照组相比，经CSDS处理的小鼠其社会接触比值(control：202.9±34.31%，susceptible：50.12±6.13%，n=14-26，P<0.001)和在target区域停留时间(control：67.21±4.55s，susceptible：23.83±3.72s，n=14-18，P<0.001)均显著缩短，表明CSDS可诱导小鼠社交回避行为。(2)腹腔注射氯胺酮可显著减少应激敏感小鼠在悬尾实验中的不动时间(control+sal：181.4±17.5s，CSDS+sal：271.2±7.6s，CSDS+5mg/kgket：220.0±15.4s；CSDS+10mg/kgket：161.6±14.2s；CSDS+20mg/kgket：148.1±27.7s；n=5-11，P<0.01)。低剂量(5 mg/kg)氯胺酮可明显增加应激敏感小鼠的社会接触比值(control+sal：134.0±7.8%，CSDS+sal：39.93±9.1%，CSDS+5mg/kgket：131.3±23.2%；n=8-9，P<0.01)，逆转小鼠在三箱社交实验中的社交偏好率(control+sal：0.06±0.03，CSDS+sal：-0.32±0.06，CSDS+5mg/kgket：0.06±0.07；n=10-11，P<0.001)。增加氯胺酮的剂量对小鼠的社会接触比值及社交偏好均无影响。氯胺酮对小鼠的运动能力无明显影响(control+sal：4976.0±443.7cm，control+5mg/kgket：5480.0±453.8cm，CSDS+sal：5138.0±428.7cm，CSDS+5mg/kgket：5131.0±260.3cm；CSDS+10mg/kgket：5496.0±401.1cm；CSDS+20mg/kgket：4788.0±394.9cm；n=10-11，P=0.78)。以上表明腹腔注射低浓度(5 mg/kg)氯胺酮可明显改善CSDS所致小鼠的社交障碍，且对小鼠的运动能力无影响。(3)应激小鼠dCA3脑区中GluA1亚基(control：1.00±0.07，CSDS：0.32±0.06；n=8-9，P<0.001)和GluA2亚基(control：1.00±0.10，CSDS：0.36±0.13；n=3-4，P<0.01)的膜表达水平较对照组显著降低，GluA1亚基的胞浆表达水平(control：1.00±0.09，CSDS：0.61±0.04；n=8-11，P<0.001)也显著降低；磷酸化的环磷腺苷效应元件结合蛋白(phosphorylated cyclic adenosine monophosphate response element binding protein，p-CREB)表达明显降低(control：1.00±0.07，CSDS：0.45±0.01；n=4-8，P<0.001)，表明CSDS可降低小鼠海马dCA3中α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionicacidreceptor，AMPA)受体膜表达及p-CREB表达水平。(4)dCA1脑区注射氯胺酮后，应激小鼠的社会接触比值(CSDS+sal：66.87±11.37%，CSDS+ket：66.0±13.4%；n=10-13，P=0.96)及社交偏好率(CSDS+sal：-0.33±0.04，CSDS+ket：-0.40±0.05；n=12，P=0.94)无明显变化，表明dCA1脑区不介导氯胺酮对小鼠社交行为的影响。dCA3脑区注射氯胺酮后，应激小鼠的社会接触比值(CSDS+sal：57.47±12.73%，CSDS+ket：123.6±6.6%；n=10-14，P<0.001)及社交偏好率(CSDS+sal：-0.45±0.07，CSDS+ket：0.06±0.05；n=10-11，P<0.001)均明显增加，即dCA3脑区给予氯胺酮可明显改善应激小鼠的社交行为。(5)dCA1脑区注射氯胺酮不影响应激小鼠在悬尾实验中不动时间(CSDS+sal：246.80±31.96s，CSDS+ket：190.77±21.57s；n=9-13，P=0.25)及运动距离(CSDS+sal：5036.03±341.12cm，CSDS+ket：4683.34±259.53cm；n=8-10，P=0.46)。dCA3脑区注射氯胺酮后，应激小鼠不动时间(CSDS+sal：278.12±13.00s，CSDS+ket：253.62±14.74s；n=11-14，P=0.84)及运动距离(CSDS+sal：4296.19±468.56cm，CSDS+ket：4615.62±350.03cm；n=10-11，P=0.36)也无明显变化，表明dCA1和dCA3脑区注射氯胺酮对应激小鼠的运动能力及绝望行为无明显影响。(6)采用光遗传学技术抑制dCA3脑区谷氨酸能神经元可降低应激小鼠的社会接触比值(CSDS+EYFP：140.14±22.50%，CSDS+NpHR3.0：73.89±14.24%；n=9，P<0.05)和社交偏好率(CSDS+EYFP：0.164±0.059，CSDS+NpHR3.0：-0.290±0.055；n=9，P<0.001)，表明氯胺酮可通过抑制海马dCA3谷氨酸能神经元改善应激小鼠社交障碍。
结论：腹腔注射5mg/kg氯胺酮可改善CSDS引起的小鼠社交行为障碍，该作用与氯胺酮抑制海马dCA3脑区中的谷氨酸能神经元有关。
方法：建立小鼠CSDS模型，采用社会接触实验、三箱社交实验来评价小鼠的社交功能，采用悬尾实验评价小鼠的抑郁样行为，采用旷场实验评价小鼠的运动能力。运用蛋白免疫印迹实验(western blot，WB)检测背侧海马1区(dorsal cornu ammonis 1，dCA1)和背侧海马3区(dorsal cornu ammonis 3，dCA3)脑区中谷氨酸受体蛋白的表达水平。经腹腔注射或dCA1和dCA3脑区给予氯胺酮后观察其对小鼠社交行为的影响。采用光遗传学技术调控dCA3脑区神经元活性后观察氯胺酮对小鼠社交行为的影响。
结果：(1)与对照组相比，经CSDS处理的小鼠其社会接触比值(control：202.9±34.31%，susceptible：50.12±6.13%，n=14-26，P<0.001)和在target区域停留时间(control：67.21±4.55s，susceptible：23.83±3.72s，n=14-18，P<0.001)均显著缩短，表明CSDS可诱导小鼠社交回避行为。(2)腹腔注射氯胺酮可显著减少应激敏感小鼠在悬尾实验中的不动时间(control+sal：181.4±17.5s，CSDS+sal：271.2±7.6s，CSDS+5mg/kgket：220.0±15.4s；CSDS+10mg/kgket：161.6±14.2s；CSDS+20mg/kgket：148.1±27.7s；n=5-11，P<0.01)。低剂量(5 mg/kg)氯胺酮可明显增加应激敏感小鼠的社会接触比值(control+sal：134.0±7.8%，CSDS+sal：39.93±9.1%，CSDS+5mg/kgket：131.3±23.2%；n=8-9，P<0.01)，逆转小鼠在三箱社交实验中的社交偏好率(control+sal：0.06±0.03，CSDS+sal：-0.32±0.06，CSDS+5mg/kgket：0.06±0.07；n=10-11，P<0.001)。增加氯胺酮的剂量对小鼠的社会接触比值及社交偏好均无影响。氯胺酮对小鼠的运动能力无明显影响(control+sal：4976.0±443.7cm，control+5mg/kgket：5480.0±453.8cm，CSDS+sal：5138.0±428.7cm，CSDS+5mg/kgket：5131.0±260.3cm；CSDS+10mg/kgket：5496.0±401.1cm；CSDS+20mg/kgket：4788.0±394.9cm；n=10-11，P=0.78)。以上表明腹腔注射低浓度(5 mg/kg)氯胺酮可明显改善CSDS所致小鼠的社交障碍，且对小鼠的运动能力无影响。(3)应激小鼠dCA3脑区中GluA1亚基(control：1.00±0.07，CSDS：0.32±0.06；n=8-9，P<0.001)和GluA2亚基(control：1.00±0.10，CSDS：0.36±0.13；n=3-4，P<0.01)的膜表达水平较对照组显著降低，GluA1亚基的胞浆表达水平(control：1.00±0.09，CSDS：0.61±0.04；n=8-11，P<0.001)也显著降低；磷酸化的环磷腺苷效应元件结合蛋白(phosphorylated cyclic adenosine monophosphate response element binding protein，p-CREB)表达明显降低(control：1.00±0.07，CSDS：0.45±0.01；n=4-8，P<0.001)，表明CSDS可降低小鼠海马dCA3中α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionicacidreceptor，AMPA)受体膜表达及p-CREB表达水平。(4)dCA1脑区注射氯胺酮后，应激小鼠的社会接触比值(CSDS+sal：66.87±11.37%，CSDS+ket：66.0±13.4%；n=10-13，P=0.96)及社交偏好率(CSDS+sal：-0.33±0.04，CSDS+ket：-0.40±0.05；n=12，P=0.94)无明显变化，表明dCA1脑区不介导氯胺酮对小鼠社交行为的影响。dCA3脑区注射氯胺酮后，应激小鼠的社会接触比值(CSDS+sal：57.47±12.73%，CSDS+ket：123.6±6.6%；n=10-14，P<0.001)及社交偏好率(CSDS+sal：-0.45±0.07，CSDS+ket：0.06±0.05；n=10-11，P<0.001)均明显增加，即dCA3脑区给予氯胺酮可明显改善应激小鼠的社交行为。(5)dCA1脑区注射氯胺酮不影响应激小鼠在悬尾实验中不动时间(CSDS+sal：246.80±31.96s，CSDS+ket：190.77±21.57s；n=9-13，P=0.25)及运动距离(CSDS+sal：5036.03±341.12cm，CSDS+ket：4683.34±259.53cm；n=8-10，P=0.46)。dCA3脑区注射氯胺酮后，应激小鼠不动时间(CSDS+sal：278.12±13.00s，CSDS+ket：253.62±14.74s；n=11-14，P=0.84)及运动距离(CSDS+sal：4296.19±468.56cm，CSDS+ket：4615.62±350.03cm；n=10-11，P=0.36)也无明显变化，表明dCA1和dCA3脑区注射氯胺酮对应激小鼠的运动能力及绝望行为无明显影响。(6)采用光遗传学技术抑制dCA3脑区谷氨酸能神经元可降低应激小鼠的社会接触比值(CSDS+EYFP：140.14±22.50%，CSDS+NpHR3.0：73.89±14.24%；n=9，P<0.05)和社交偏好率(CSDS+EYFP：0.164±0.059，CSDS+NpHR3.0：-0.290±0.055；n=9，P<0.001)，表明氯胺酮可通过抑制海马dCA3谷氨酸能神经元改善应激小鼠社交障碍。
结论：腹腔注射5mg/kg氯胺酮可改善CSDS引起的小鼠社交行为障碍，该作用与氯胺酮抑制海马dCA3脑区中的谷氨酸能神经元有关。