【摘 要】
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阿尔茨海默病(老年痴呆症，AD)是一种常见的神经退行性疾病，由固有免疫系统介导的神经炎症在AD的发病机制中具有重要作用，并可与多种因素相互影响进而影响AD疾病进程，而TLRs/MyD88信号通路在炎症调控中起关键作用。通过抑制MyD88的二聚化，调节固有免疫系统中的TLRs/MyD88信号通路，调控炎症因子的释放，减轻炎症，有可能作为改善AD的有效途径。 本文借助计算机辅助药物设计(CADD)软
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阿尔茨海默病(老年痴呆症，AD)是一种常见的神经退行性疾病，由固有免疫系统介导的神经炎症在AD的发病机制中具有重要作用，并可与多种因素相互影响进而影响AD疾病进程，而TLRs/MyD88信号通路在炎症调控中起关键作用。通过抑制MyD88的二聚化，调节固有免疫系统中的TLRs/MyD88信号通路，调控炎症因子的释放，减轻炎症，有可能作为改善AD的有效途径。
本文借助计算机辅助药物设计(CADD)软件，以MyD88抑制剂TJ-M2010-5为先导化合物对其进行结构修饰，以改善活性、溶解性、稳定性为目的设计得到A1-F2等15个化合物。利用构建的药效团模型，预测了目标化合物活性，并利用软件Cerius2的分子对接功能预测目标化合物与MyD88的作用情况。根据化合物结构，通过不同的合成路线制备得到15种目标化合物，其中11个未见文献报道。利用IR、UV、TG-DTA、1H-NMR、13C-NMR、MS、旋光度测定等多种分析手段对目标化合物进行结构表征，HPLC分析确定化合物纯度均＞95%。药理实验中，通过研究目标化合物对Aβ聚集的抑制活性，和对氧化应激与缺氧所导致的SH-SY5Y细胞损伤的保护作用，评价目标化合物对AD的作用。实验结果表明，我们所设计的化合物可以有效抑制Aβ聚集，且在低浓度(8nM、40nM)药物条件下即可对氧化应激、缺氧所导致的SH-SY5Y细胞损伤具有明显的保护作用。
本论文的创新之处在于，基于神经炎症在AD病因网络中的重要作用，以调节中枢神经系统中的固有免疫为切入点，利用CADD设计新的MyD88抑制剂，通过抑制MyD88二聚化调控TLRs/MyD88信号通路，为AD的预防与治疗提供可能的方法。
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