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目的：血管紧张素转化酶抑制药(Angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)是临床常用的一线降压药物，其降压作用的机制是通过抑制肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)中的血管紧张素转化酶(angiotensin converting enzyme， ACE)的活性。前期研究我们发现卡托普利(captopril)在慢性不可预测温和应激(chronic unpredictable mild stress，CUMS)诱导的小鼠抑郁症模型中表现出明显的快速抗抑郁作用，但持续时间较短，我们推测和卡托普利的药代动力学特征有关。本课题进一步观察卡托普利在慢性社会挫败应激(chronic social defeat stress，CSDS)模型中的作用，以及另一种更易透过血脑屏障(blood-brain barrier，BBB)的新型长效ACEI——赖诺普利(lisinopril)对小鼠抑郁样行为的作用。
方法：通过构建CSDS和CUMS抑郁动物模型诱导小鼠抑郁样行为；通过利用液相色谱-串联质谱法(liquid chromatography-tandem mass spectrometry，LC-MS/MS)检测药物在血液、脑脊液和脑组织中的浓度，检测药物代谢动力学；通过糖水偏好实验(sucrose preference test，SPT)、强迫游泳实验(forced swim test，FST)、高架十字迷宫实验(elvated plus maze，EPM)、悬尾实验(tail suspension test，TST)以及旷场实验(open field test， OFT)评估小鼠抑郁样和焦虑样行为以及自发活动的改变。
结果：(1)腹腔注射卡托普利(19.5 mg/kg)或快速抗抑郁药氯胺酮(ketamine，20 mg/kg)后，分别检测给药后30min、1h、24h、7d和14d的FST行为学。卡托普利给药30min及1h后小鼠的FST行为无明显改变，而氯胺酮给药30min后显著降低小鼠FST不动时间(30min，CON：155±9.124s；Captopril：153±9.791s；Ketamine：78.5±12.29s；1h，CON：169.4±3.779s；Captopril：158.4±5.834s；Ketamine：120.1±3.334s，n=7-8，p<0.01)。卡托普利给药24h后显著降低小鼠FST不动时间(CON：143.9±9.503s；Captopril：111.8±9.415s；Ketamine：98.25±10.17s，n=8，p<0.05)，给药7天后仍能降低小鼠FST不动时间(CON：161.5±4.322s；Captopril：108±15s；Ketamine：99.25±15.82s，n=8，p<0.01)。给药14天后，卡托普利对小鼠FST不动时间无显著影响，而氯胺酮仍能显著降低小鼠的不动时间(CON：148.4±5.168s；Captopril：139.8±14.08s；Ketamine：89.38±11.42s，n=8，p<0.01)。(2)卡托普利改善CSDS诱导的抑郁样行为。与CON组相比，腹腔注射卡托普利(19.5 mg/kg)24小时后，CSDS组小鼠在接触区的时间(CON：81.04±6.179s；CSDS：40.20±7.190s，n=10-13，p<0.01)，社会接触比例(CON：1.36±0.086；CSDS：0.60±0.096，n=10-13，p<0.01)显著降低。与CSDS组相比，给予卡托普利处理的应激小鼠在接触区的时间(CSDS：40.20±7.190s；CSDS+Captopril：66.28±10.284s，n=12-13，p<0.05)，以及社会接触比例明显增加(CSDS：0.60±0.096；CSDS+Captopril：1.32±0.144，n=12-13，p<0.01)。(3)腹腔注射卡托普利(19.5 mg/kg)后通过LC-MS/MS检测血液和脑中(中央前额皮层(medialprefrontalcortex，mPFC)组织和脑脊液)卡托普利的水平，发现卡托普利给药后0.5小时血药浓度达峰值(184.06±20.25ng/mL，n=11)，但在几乎所有时间点，脑脊液和mPFC中卡托普利的浓度均低于检测限(小于23.01nM)，提示其透过血脑屏障能力较弱。(4)正常小鼠腹腔注射赖诺普利产生快速抗抑郁作用，显著降低小鼠FST中的不动时间(CON：160.75±14.599s；Captopril(19.5mg/kg)：116.5±6.299s；Lisinopril(39.6mg/kg)：114.88±6.553s；Lisinopril(79.2 mg/kg)：102.5±8.633s，n=8，p<0.01)。赖诺普利(39.6 mg/kg)降低正常小鼠TST不动时间(2h：CON：131.1±10.14s；Lisinopril：83.95±11.2s；12h：CON：151.7±9.455s；Lisinopril：86.95±14.75s；7d：CON：186.4±10.56s；Lisinopril：123.9±10.78s；14d：CON：185.3±11.17s；Lisinopril：184.8±12.6s，n=10-12，p<0.05)，其作用时间持续一周左右。通过比较相同摩尔数的卡托普利(19.5 mg/kg)与赖诺普利(39.6 mg/kg)在不同时间点的抗抑郁作用，发现多个时间点上赖诺普利的快速抗抑郁作用更为明显，且作用时间更为持久，接近于氯胺酮(30min：CON：133.75±13.28s；Captopril：120±6.51s；Lisinopril：110±6.86s；2h：CON：148.6±7.04s；Captopril：124.5±9.30s；Lisinopril：118.4±5.00s；7d：CON：150.8±6.50s；Captopril：107.5±10.67s；Lisinopril：89.25±9.71s；14d：CON：149±8.50s；Captopril：131.9±6.32s；Lisinopril：105.5±11.26s，n=8，p<0.01)。(5)经CUMS造模处理后的小鼠分别腹腔给予卡托普利(19.5 mg/kg)和赖诺普利(39.6 mg/kg)，检测给药后2h、24h和7d的糖水偏好。给药2h后赖诺普利逆转CUMS抑郁小鼠的糖水偏好率下降(CON：87.62±2.807%；CUMS：44.14±11.269%；CUMS+Captopril：40.69±8.664%；CUMS+Lisinopril：78.33±7.979%，n=7-8，p<0.01)。给药24h后，卡托普利显著改善CUMS引起的糖水偏好降低(CON：86.47±1.898%；CUMS：47.71±4.017%；CUMS+Captopril：79.45±2.416%；CUMS+Lisinopril：82.27±2.199%，n=8-16，p<0.01)。给药7d后，卡托普利和赖诺普利仍能显著改善CUMS小鼠的糖水偏好下降(CON：85.24±2.588%；CUMS：58.05±3.669%；CUMS+Captopril：78.33±5.243%；CUMS+Lisinopril：83.89±5.986%，n=7-14，p<0.01)。(6)腹腔给予赖诺普利不影响小鼠在高架十字迷宫和旷场行为学实验中的焦虑样行为和自发活动水平。
结论：赖诺普利在正常小鼠中具有快速抗抑郁作用，在CUMS抑郁模型中起效速度快于卡托普利，且持续时间更为持久，提示长效新型ACEI具有潜在的快速抗抑郁应用前景。
方法：通过构建CSDS和CUMS抑郁动物模型诱导小鼠抑郁样行为；通过利用液相色谱-串联质谱法(liquid chromatography-tandem mass spectrometry，LC-MS/MS)检测药物在血液、脑脊液和脑组织中的浓度，检测药物代谢动力学；通过糖水偏好实验(sucrose preference test，SPT)、强迫游泳实验(forced swim test，FST)、高架十字迷宫实验(elvated plus maze，EPM)、悬尾实验(tail suspension test，TST)以及旷场实验(open field test， OFT)评估小鼠抑郁样和焦虑样行为以及自发活动的改变。
结果：(1)腹腔注射卡托普利(19.5 mg/kg)或快速抗抑郁药氯胺酮(ketamine，20 mg/kg)后，分别检测给药后30min、1h、24h、7d和14d的FST行为学。卡托普利给药30min及1h后小鼠的FST行为无明显改变，而氯胺酮给药30min后显著降低小鼠FST不动时间(30min，CON：155±9.124s；Captopril：153±9.791s；Ketamine：78.5±12.29s；1h，CON：169.4±3.779s；Captopril：158.4±5.834s；Ketamine：120.1±3.334s，n=7-8，p<0.01)。卡托普利给药24h后显著降低小鼠FST不动时间(CON：143.9±9.503s；Captopril：111.8±9.415s；Ketamine：98.25±10.17s，n=8，p<0.05)，给药7天后仍能降低小鼠FST不动时间(CON：161.5±4.322s；Captopril：108±15s；Ketamine：99.25±15.82s，n=8，p<0.01)。给药14天后，卡托普利对小鼠FST不动时间无显著影响，而氯胺酮仍能显著降低小鼠的不动时间(CON：148.4±5.168s；Captopril：139.8±14.08s；Ketamine：89.38±11.42s，n=8，p<0.01)。(2)卡托普利改善CSDS诱导的抑郁样行为。与CON组相比，腹腔注射卡托普利(19.5 mg/kg)24小时后，CSDS组小鼠在接触区的时间(CON：81.04±6.179s；CSDS：40.20±7.190s，n=10-13，p<0.01)，社会接触比例(CON：1.36±0.086；CSDS：0.60±0.096，n=10-13，p<0.01)显著降低。与CSDS组相比，给予卡托普利处理的应激小鼠在接触区的时间(CSDS：40.20±7.190s；CSDS+Captopril：66.28±10.284s，n=12-13，p<0.05)，以及社会接触比例明显增加(CSDS：0.60±0.096；CSDS+Captopril：1.32±0.144，n=12-13，p<0.01)。(3)腹腔注射卡托普利(19.5 mg/kg)后通过LC-MS/MS检测血液和脑中(中央前额皮层(medialprefrontalcortex，mPFC)组织和脑脊液)卡托普利的水平，发现卡托普利给药后0.5小时血药浓度达峰值(184.06±20.25ng/mL，n=11)，但在几乎所有时间点，脑脊液和mPFC中卡托普利的浓度均低于检测限(小于23.01nM)，提示其透过血脑屏障能力较弱。(4)正常小鼠腹腔注射赖诺普利产生快速抗抑郁作用，显著降低小鼠FST中的不动时间(CON：160.75±14.599s；Captopril(19.5mg/kg)：116.5±6.299s；Lisinopril(39.6mg/kg)：114.88±6.553s；Lisinopril(79.2 mg/kg)：102.5±8.633s，n=8，p<0.01)。赖诺普利(39.6 mg/kg)降低正常小鼠TST不动时间(2h：CON：131.1±10.14s；Lisinopril：83.95±11.2s；12h：CON：151.7±9.455s；Lisinopril：86.95±14.75s；7d：CON：186.4±10.56s；Lisinopril：123.9±10.78s；14d：CON：185.3±11.17s；Lisinopril：184.8±12.6s，n=10-12，p<0.05)，其作用时间持续一周左右。通过比较相同摩尔数的卡托普利(19.5 mg/kg)与赖诺普利(39.6 mg/kg)在不同时间点的抗抑郁作用，发现多个时间点上赖诺普利的快速抗抑郁作用更为明显，且作用时间更为持久，接近于氯胺酮(30min：CON：133.75±13.28s；Captopril：120±6.51s；Lisinopril：110±6.86s；2h：CON：148.6±7.04s；Captopril：124.5±9.30s；Lisinopril：118.4±5.00s；7d：CON：150.8±6.50s；Captopril：107.5±10.67s；Lisinopril：89.25±9.71s；14d：CON：149±8.50s；Captopril：131.9±6.32s；Lisinopril：105.5±11.26s，n=8，p<0.01)。(5)经CUMS造模处理后的小鼠分别腹腔给予卡托普利(19.5 mg/kg)和赖诺普利(39.6 mg/kg)，检测给药后2h、24h和7d的糖水偏好。给药2h后赖诺普利逆转CUMS抑郁小鼠的糖水偏好率下降(CON：87.62±2.807%；CUMS：44.14±11.269%；CUMS+Captopril：40.69±8.664%；CUMS+Lisinopril：78.33±7.979%，n=7-8，p<0.01)。给药24h后，卡托普利显著改善CUMS引起的糖水偏好降低(CON：86.47±1.898%；CUMS：47.71±4.017%；CUMS+Captopril：79.45±2.416%；CUMS+Lisinopril：82.27±2.199%，n=8-16，p<0.01)。给药7d后，卡托普利和赖诺普利仍能显著改善CUMS小鼠的糖水偏好下降(CON：85.24±2.588%；CUMS：58.05±3.669%；CUMS+Captopril：78.33±5.243%；CUMS+Lisinopril：83.89±5.986%，n=7-14，p<0.01)。(6)腹腔给予赖诺普利不影响小鼠在高架十字迷宫和旷场行为学实验中的焦虑样行为和自发活动水平。
结论：赖诺普利在正常小鼠中具有快速抗抑郁作用，在CUMS抑郁模型中起效速度快于卡托普利，且持续时间更为持久，提示长效新型ACEI具有潜在的快速抗抑郁应用前景。