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【摘要】微小RNA（microRNA）长约22nt，是一类高度保守的非编码单链小分子RNA，广泛存在于各种生物中，它通过与mRNA结合，诱导mRNA的降解或阻断蛋白编码基因的表达。1993年Lee等利用遗传分析法在线虫幼虫中发现microRNA家族的第一个成员 lin-4，随即有广大学者投入了对microRNA的深入研究中，越来越多的证据发现microRNA具有癌基因或抑癌基因的功能，通过进入线粒体控制线粒体的基因表达，在细胞增殖、凋亡、分化及调节细胞周期等肿瘤生物学进程中发挥了重要作用。而microRNA-375作为microRNA中的成员之一，被新研究证实其高表达更是与结直肠癌等肠道疾病相关。本文就microRNA-375在结直肠癌进展、预后生存中的研究进展展开综述。
【关键词】microRNA-375;结直肠癌;癌进展;预后生存
【中图分类号】R735.34 【文献标识码】A 【DOI】10.12332/j.issn.2095-6525.2021.05.236
结直肠癌属于常见的恶性消化道肿瘤，是世界上第3大常见的癌症和癌症相关死亡的第3大原因，据权威统计，结直肠癌的发病率呈逐年上升趋势，在2020年，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）国际癌症研究机构发布了全球最新癌症确诊的数据，全世界有超过193万人被新确诊为结直肠癌，占全球新确诊癌症人数的9.7%;其中中国有超过55万人新患结直肠癌，占中国新确诊癌症人数的12.2%[1]。虽然治疗后对患者的疾病控制的十分显著，但晚期病人的预后仍然相当差甚至发生癌症复发或者转移。对于癌症的研究，充分理解肿瘤生长和转移的病理机制是非常重要的步骤。越来越多的研究结果表明，microRNA-375在结直肠癌中广泛存在，并可能在其癌症进展、及预后生存中有潜在的应用。本文通过查阅、分析国内外文献的方式，对microRNA-375在结直肠癌进展、预后生存中的研究进展进行了总结。
1 microRNA-375在肿瘤中的表达
microRNA-375是一种多功能的microRNA，除参与胰岛发育、黏膜免疫、肺表面活性剂分泌外，还参与了肿瘤发生。经过证实，microRNA-375能够靶向抑制胰岛素样因子的分泌，对胰岛素分泌细胞的形成具有重要作用，说明microRNA-375与胰岛细胞相关。在陈贝贝、吕慧芳等[2]研究中，采用荧光定量逆转录 PCR法检测了结直肠癌细胞株中miRNA-375的表达水平，结果发现结直肠癌细胞株中miRNA-375低表达时不但能促进细胞生长、抑制细胞凋亡还能促进细胞内ERK磷酸化水平，增加了细胞迁移力和侵袭力。说明了microRNA-375在结直肠癌中具有抑癌基因的作用，在癌变过程中发挥了重要作用，能够作为结直肠癌的治疗依据。但是结直肠癌中microRNA-375的低表达机制目前尚未完全明确，考虑等位基因缺失、表观遗传沉默可能为microRNA-375低表达的原因，具体机制还需进一步研究。
2 microRNA-375在结直肠癌中的发生、发展
microRNA-375的表达量与结直肠癌患者的肿瘤组织相匹配，据生物学信息分析发现[3]，microRNA-375在结直肠癌的发生和发展中与某些关键信号相互通，microRNA-375高表达时，会抑制星形细胞上调基因-1转录发挥，从而抑制癌细胞增殖活性、促进癌细胞凋亡。并且根据相关调查研究发现[4]，microRNA-375在结直肠癌中的直接抑制Frizzled（FZD8），对Wnt/β-catenin信号通路直接进行负调控，而FZD8的表达水平又与结直肠癌患者的生存率呈负相关关系，能够作为预测患者生存率的独立因子，microRNA-375作用于FZD8，抑制癌转移，可以作为新的治疗机制。多数研究显示在结直肠癌中观察到的microRNA-375与肿瘤的转移、浸润相关，主要机制包含了：参与了肿瘤细胞上皮-间质的转化和癌基因与抑癌基因的调控。
3 microRNA-375在结直肠癌预后生存中的作用
结直肠癌患者治疗后仍有较高的复发风险，而且不同患者对临床辅助疗法的需求也不相同。经相关研究结果发现[5] microRNA-375 在血浆、原发肿瘤组织和肝转移组织中均高表达，血浆中microRNA-375水平与肝转移及 TNM 分期相关，且高表达microRNA-375的患者总生存期（ OS） 和无病生存期（ DFS）明显低于microRNA-375低表达的患者，表明microRNA-375是独立的预后因素，可预测患者的预后生存。临床上对预后的评估主要依赖于患者临床表现、病理学及传统肿瘤标志物等检查，但肿瘤转移或复发时常无明显临床症状，而病理学依据难以及时获取，对传统的肿瘤标志物敏感性较低，所以，对microRNA-375的检测具有积极意义。
4 结束语
随着对microRNA-375的深入研究，我们对microRNA-375的认识越来越多，可以发现，microRNA-375在結直肠癌中的异常表达，扮演了抑癌基因的角色，不仅能够作为结直肠癌的治疗目标，还能对患者的预后生存提供判断依据。所以将microRNA-375的抑癌基因的理论应用于临床治疗中，是提升结直肠癌患者治疗和预后生存的重要举措。
参考文献：
[1]Dinh T A ， Jewell M L ， Kanke M ， et al. MicroRNA-375 Suppresses the Growth and Invasion of Fibrolamellar Carcinoma[J]. Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology， 2019， 7（4）：803-817.
[2]陈贝贝 ，吕慧芳 ，别良玉. MicroRNA-375表达对大肠癌细胞生物学特性的影响[J]. 现代肿瘤医学， 2017， 08（22）：68-71.
[3]Ji C X ， Fan Y H ， Xu F ， et al. MicroRNA-375 inhibits glioma cell proliferation and migration by downregulating RWDD3 invitro[J]. Oncology Reports， 2018， 9（43）：12-16.
[4]王灿， 邹传鑫. 长链非编码RNA在结直肠癌中的研究进展[J]. 癌症进展， 2020，26（18）：1847-1851.
【关键词】microRNA-375;结直肠癌;癌进展;预后生存
【中图分类号】R735.34 【文献标识码】A 【DOI】10.12332/j.issn.2095-6525.2021.05.236
结直肠癌属于常见的恶性消化道肿瘤，是世界上第3大常见的癌症和癌症相关死亡的第3大原因，据权威统计，结直肠癌的发病率呈逐年上升趋势，在2020年，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）国际癌症研究机构发布了全球最新癌症确诊的数据，全世界有超过193万人被新确诊为结直肠癌，占全球新确诊癌症人数的9.7%;其中中国有超过55万人新患结直肠癌，占中国新确诊癌症人数的12.2%[1]。虽然治疗后对患者的疾病控制的十分显著，但晚期病人的预后仍然相当差甚至发生癌症复发或者转移。对于癌症的研究，充分理解肿瘤生长和转移的病理机制是非常重要的步骤。越来越多的研究结果表明，microRNA-375在结直肠癌中广泛存在，并可能在其癌症进展、及预后生存中有潜在的应用。本文通过查阅、分析国内外文献的方式，对microRNA-375在结直肠癌进展、预后生存中的研究进展进行了总结。
1 microRNA-375在肿瘤中的表达
microRNA-375是一种多功能的microRNA，除参与胰岛发育、黏膜免疫、肺表面活性剂分泌外，还参与了肿瘤发生。经过证实，microRNA-375能够靶向抑制胰岛素样因子的分泌，对胰岛素分泌细胞的形成具有重要作用，说明microRNA-375与胰岛细胞相关。在陈贝贝、吕慧芳等[2]研究中，采用荧光定量逆转录 PCR法检测了结直肠癌细胞株中miRNA-375的表达水平，结果发现结直肠癌细胞株中miRNA-375低表达时不但能促进细胞生长、抑制细胞凋亡还能促进细胞内ERK磷酸化水平，增加了细胞迁移力和侵袭力。说明了microRNA-375在结直肠癌中具有抑癌基因的作用，在癌变过程中发挥了重要作用，能够作为结直肠癌的治疗依据。但是结直肠癌中microRNA-375的低表达机制目前尚未完全明确，考虑等位基因缺失、表观遗传沉默可能为microRNA-375低表达的原因，具体机制还需进一步研究。
2 microRNA-375在结直肠癌中的发生、发展
microRNA-375的表达量与结直肠癌患者的肿瘤组织相匹配，据生物学信息分析发现[3]，microRNA-375在结直肠癌的发生和发展中与某些关键信号相互通，microRNA-375高表达时，会抑制星形细胞上调基因-1转录发挥，从而抑制癌细胞增殖活性、促进癌细胞凋亡。并且根据相关调查研究发现[4]，microRNA-375在结直肠癌中的直接抑制Frizzled（FZD8），对Wnt/β-catenin信号通路直接进行负调控，而FZD8的表达水平又与结直肠癌患者的生存率呈负相关关系，能够作为预测患者生存率的独立因子，microRNA-375作用于FZD8，抑制癌转移，可以作为新的治疗机制。多数研究显示在结直肠癌中观察到的microRNA-375与肿瘤的转移、浸润相关，主要机制包含了：参与了肿瘤细胞上皮-间质的转化和癌基因与抑癌基因的调控。
3 microRNA-375在结直肠癌预后生存中的作用
结直肠癌患者治疗后仍有较高的复发风险，而且不同患者对临床辅助疗法的需求也不相同。经相关研究结果发现[5] microRNA-375 在血浆、原发肿瘤组织和肝转移组织中均高表达，血浆中microRNA-375水平与肝转移及 TNM 分期相关，且高表达microRNA-375的患者总生存期（ OS） 和无病生存期（ DFS）明显低于microRNA-375低表达的患者，表明microRNA-375是独立的预后因素，可预测患者的预后生存。临床上对预后的评估主要依赖于患者临床表现、病理学及传统肿瘤标志物等检查，但肿瘤转移或复发时常无明显临床症状，而病理学依据难以及时获取，对传统的肿瘤标志物敏感性较低，所以，对microRNA-375的检测具有积极意义。
4 结束语
随着对microRNA-375的深入研究，我们对microRNA-375的认识越来越多，可以发现，microRNA-375在結直肠癌中的异常表达，扮演了抑癌基因的角色，不仅能够作为结直肠癌的治疗目标，还能对患者的预后生存提供判断依据。所以将microRNA-375的抑癌基因的理论应用于临床治疗中，是提升结直肠癌患者治疗和预后生存的重要举措。
参考文献：
[1]Dinh T A ， Jewell M L ， Kanke M ， et al. MicroRNA-375 Suppresses the Growth and Invasion of Fibrolamellar Carcinoma[J]. Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology， 2019， 7（4）：803-817.
[2]陈贝贝 ，吕慧芳 ，别良玉. MicroRNA-375表达对大肠癌细胞生物学特性的影响[J]. 现代肿瘤医学， 2017， 08（22）：68-71.
[3]Ji C X ， Fan Y H ， Xu F ， et al. MicroRNA-375 inhibits glioma cell proliferation and migration by downregulating RWDD3 invitro[J]. Oncology Reports， 2018， 9（43）：12-16.
[4]王灿， 邹传鑫. 长链非编码RNA在结直肠癌中的研究进展[J]. 癌症进展， 2020，26（18）：1847-1851.