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帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种慢性进行性神经系统退行性疾病。疼痛是PD常见的非运动症状，发生率为40%~85%，疼痛不同程度地影响了PD患者健康相关的生活质量。罗替戈汀是非麦角类多巴胺激动剂，罗替戈汀缓释微球是长效缓释制剂。研究表明，多巴胺能神经系统在疼痛感知和调节中发挥重要作用。
目的：研究罗替戈汀缓释微球是否能够缓解疼痛及其作用机制，以及罗替戈汀缓释微球与解热镇痛抗炎药对乙酰氨基酚及非典型阿片类药物曲马多联合应用是否具有协同镇痛作用。
方法：实验一：大鼠肌肉注射罗替戈汀缓释微球，旷场实验评价罗替戈汀缓释微球对大鼠自主运动的影响；大鼠左后足跖皮下注射角叉菜胶，制备炎症性疼痛模型，热板实验和压板实验检测肌肉注射罗替戈汀缓释微球（5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg）后第3天、第7天和第14天对炎症性疼痛大鼠的痛阈值影响。
实验二：大鼠左侧坐骨神经结扎，制备神经病理性疼痛模型，热板实验和压板实验检测肌肉注射罗替戈汀缓释微球（5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg）后第3天、第7天和第14天对神经病理性疼痛大鼠痛阈值的影响。
实验三：制备炎症性疼痛模型，应用超高相色谱法串联质谱法检测血浆、前额叶皮质、纹状体、海马以及炎症足组织部位的罗替戈汀药物浓度；侧脑室注射D2D3shRNA，Western blot检测D2D3shRNA对纹状体和导水管周围灰质D2和D3受体表达的影响，热板实验和压板实验评价沉默D2和D3受体对罗替戈汀缓释微球镇痛作用的影响；分别侧脑室或腹腔注射多巴胺D2受体拮抗剂多潘立酮，热板实验和压板实验检测阻断中枢或外周多巴胺受体对罗替戈汀缓释微球镇痛作用的影响；侧脑室注射非选择性阿片受体拮抗剂纳洛酮，热板实验和压板实验评价阻断阿片受体对罗替戈汀缓释微球镇痛作用的影响。
实验四：旷场实验评价大鼠联合应用罗替戈汀缓释微球与对乙酰氨基酚或联合应用罗替戈汀缓释微球与曲马对大鼠自主活动的影响；应用等压分析法研究联合应用罗替戈汀缓释微球与对乙酰氨基酚或联合应用罗替戈汀缓释微球与曲马多是否具有协同镇痛作用。
结果：与对照组相比，大鼠应用罗替戈汀缓释微球3天，7天以及14天后移动距离和平均速度均无明显改变（P＞0.05）。在炎症性疼痛模型，肌肉注射罗替戈汀缓释微球第3天和第7天，热伤害性刺激和机械伤害性刺激痛阈值显著增加（P＜0.01）；肌肉注射罗替戈汀缓释微球第14天，大鼠的热伤害性刺激和机械伤害性刺激痛阈值无明显变化（P＞0.05）。
在神经病理性疼痛模型，肌肉注射罗替戈汀缓释微球第3天、第7天和第14天，大鼠的热伤害性刺激和机械伤害性刺激痛阈值均无显著变化（P＞0.05）。
在炎症性疼痛模型，注射罗替戈汀缓释微球第3天和第7天，血浆、前额叶皮质、纹状体、海马以及炎症足组织罗替戈汀药物浓度较高，注射罗替戈汀缓释微球第14天血浆、前额叶皮质、纹状体、海马以及炎症足组织罗替戈汀药物浓度低于检测限。注射罗替戈汀缓释微球后第3天和第7天，侧脑室注射D2D3shRNA能显著降低纹状体和导水管周围灰质D2和D3受体的表达（P＜0.05），且减弱罗替戈汀缓释微球提高热伤害性刺激和机械伤害性刺激痛阈值的作用（P＜0.01）。注射罗替戈汀缓释微球后第3天和第7天，侧脑室注射多潘立酮显著减弱罗替戈汀缓释微球提高热伤害性刺激和机械伤害性刺激痛阈值的作用（P＜0.01）；但腹腔注射多潘立酮对罗替戈汀缓释微球提高热伤害性刺激和机械伤害性刺激痛阈值的作用无明显影响（P＞0.05）。注射罗替戈汀缓释微球后第3天和第7天，侧脑室注射纳洛酮减弱罗替戈汀缓释微球提高热伤害性刺激和机械伤害性刺激痛阈值的作用（P＜0.01）。
与对照组相比，联合应用罗替戈汀缓释微球与对乙酰氨基酚或联合应用罗替戈汀缓释微球与曲马多对大鼠移动距离和平均速度均无明显影响（P＞0.05）。注射罗替戈汀缓释微球后第3天和第7天，联合应用罗替戈汀缓释微球与对乙酰氨基酚或联合应用罗替戈汀缓释微球与曲马多的ED50在等压线下方。
结论：罗替戈汀缓释微球具有缓解炎症性疼痛作用，单次应用罗替戈汀缓释微球后其镇痛作用至少可持续7天；罗替戈汀缓释微球未缓解神经病理性疼痛。罗替戈汀缓释微球通过作用于中枢D2和D3受体发挥镇痛作用，其镇痛作用与外周D2和D3受体无关。阿片受体参与罗替戈汀缓释微球的镇痛作用。罗替戈汀缓释微球与对乙酰氨基酚或曲马多联合应用具有协同镇痛作用。
创新点：本课题首次明确了长效多巴胺激动剂罗替戈汀缓释微球可缓解炎症性疼痛；罗替戈汀缓释微球镇痛作用机制与其作用于中枢D2和D3受体有关，而与外周D2和D3受体无关。明确了罗替戈汀缓释微球解热镇痛抗炎药对乙酰氨基酚及非典型阿片类药物曲马多联合应用具有协同镇痛作用。
目的：研究罗替戈汀缓释微球是否能够缓解疼痛及其作用机制，以及罗替戈汀缓释微球与解热镇痛抗炎药对乙酰氨基酚及非典型阿片类药物曲马多联合应用是否具有协同镇痛作用。
方法：实验一：大鼠肌肉注射罗替戈汀缓释微球，旷场实验评价罗替戈汀缓释微球对大鼠自主运动的影响；大鼠左后足跖皮下注射角叉菜胶，制备炎症性疼痛模型，热板实验和压板实验检测肌肉注射罗替戈汀缓释微球（5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg）后第3天、第7天和第14天对炎症性疼痛大鼠的痛阈值影响。
实验二：大鼠左侧坐骨神经结扎，制备神经病理性疼痛模型，热板实验和压板实验检测肌肉注射罗替戈汀缓释微球（5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg）后第3天、第7天和第14天对神经病理性疼痛大鼠痛阈值的影响。
实验三：制备炎症性疼痛模型，应用超高相色谱法串联质谱法检测血浆、前额叶皮质、纹状体、海马以及炎症足组织部位的罗替戈汀药物浓度；侧脑室注射D2D3shRNA，Western blot检测D2D3shRNA对纹状体和导水管周围灰质D2和D3受体表达的影响，热板实验和压板实验评价沉默D2和D3受体对罗替戈汀缓释微球镇痛作用的影响；分别侧脑室或腹腔注射多巴胺D2受体拮抗剂多潘立酮，热板实验和压板实验检测阻断中枢或外周多巴胺受体对罗替戈汀缓释微球镇痛作用的影响；侧脑室注射非选择性阿片受体拮抗剂纳洛酮，热板实验和压板实验评价阻断阿片受体对罗替戈汀缓释微球镇痛作用的影响。
实验四：旷场实验评价大鼠联合应用罗替戈汀缓释微球与对乙酰氨基酚或联合应用罗替戈汀缓释微球与曲马对大鼠自主活动的影响；应用等压分析法研究联合应用罗替戈汀缓释微球与对乙酰氨基酚或联合应用罗替戈汀缓释微球与曲马多是否具有协同镇痛作用。
结果：与对照组相比，大鼠应用罗替戈汀缓释微球3天，7天以及14天后移动距离和平均速度均无明显改变（P＞0.05）。在炎症性疼痛模型，肌肉注射罗替戈汀缓释微球第3天和第7天，热伤害性刺激和机械伤害性刺激痛阈值显著增加（P＜0.01）；肌肉注射罗替戈汀缓释微球第14天，大鼠的热伤害性刺激和机械伤害性刺激痛阈值无明显变化（P＞0.05）。
在神经病理性疼痛模型，肌肉注射罗替戈汀缓释微球第3天、第7天和第14天，大鼠的热伤害性刺激和机械伤害性刺激痛阈值均无显著变化（P＞0.05）。
在炎症性疼痛模型，注射罗替戈汀缓释微球第3天和第7天，血浆、前额叶皮质、纹状体、海马以及炎症足组织罗替戈汀药物浓度较高，注射罗替戈汀缓释微球第14天血浆、前额叶皮质、纹状体、海马以及炎症足组织罗替戈汀药物浓度低于检测限。注射罗替戈汀缓释微球后第3天和第7天，侧脑室注射D2D3shRNA能显著降低纹状体和导水管周围灰质D2和D3受体的表达（P＜0.05），且减弱罗替戈汀缓释微球提高热伤害性刺激和机械伤害性刺激痛阈值的作用（P＜0.01）。注射罗替戈汀缓释微球后第3天和第7天，侧脑室注射多潘立酮显著减弱罗替戈汀缓释微球提高热伤害性刺激和机械伤害性刺激痛阈值的作用（P＜0.01）；但腹腔注射多潘立酮对罗替戈汀缓释微球提高热伤害性刺激和机械伤害性刺激痛阈值的作用无明显影响（P＞0.05）。注射罗替戈汀缓释微球后第3天和第7天，侧脑室注射纳洛酮减弱罗替戈汀缓释微球提高热伤害性刺激和机械伤害性刺激痛阈值的作用（P＜0.01）。
与对照组相比，联合应用罗替戈汀缓释微球与对乙酰氨基酚或联合应用罗替戈汀缓释微球与曲马多对大鼠移动距离和平均速度均无明显影响（P＞0.05）。注射罗替戈汀缓释微球后第3天和第7天，联合应用罗替戈汀缓释微球与对乙酰氨基酚或联合应用罗替戈汀缓释微球与曲马多的ED50在等压线下方。
结论：罗替戈汀缓释微球具有缓解炎症性疼痛作用，单次应用罗替戈汀缓释微球后其镇痛作用至少可持续7天；罗替戈汀缓释微球未缓解神经病理性疼痛。罗替戈汀缓释微球通过作用于中枢D2和D3受体发挥镇痛作用，其镇痛作用与外周D2和D3受体无关。阿片受体参与罗替戈汀缓释微球的镇痛作用。罗替戈汀缓释微球与对乙酰氨基酚或曲马多联合应用具有协同镇痛作用。
创新点：本课题首次明确了长效多巴胺激动剂罗替戈汀缓释微球可缓解炎症性疼痛；罗替戈汀缓释微球镇痛作用机制与其作用于中枢D2和D3受体有关，而与外周D2和D3受体无关。明确了罗替戈汀缓释微球解热镇痛抗炎药对乙酰氨基酚及非典型阿片类药物曲马多联合应用具有协同镇痛作用。