【摘 要】
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组蛋白去乙酰化酶(HDAC_S)是一类催化组蛋白和非组蛋白赖氨酸残基去乙酰化的酶,在肿瘤细胞的增殖、分化和凋亡中起重要作用。自2006年以来,已经有5个广谱HDAC抑制剂上市;HDAC酶亚型较多,而这些上市抑制剂大多是异羟肟酸类,且缺乏选择性,存在药代动力学性质差、毒副作用大的缺点。研究表明选择性抑制HDAC 6也能发挥抗癌作用,且毒副作用较小,因此,有必要研究选择性HDAC 6的新结构抑制剂。基
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组蛋白去乙酰化酶(HDACS)是一类催化组蛋白和非组蛋白赖氨酸残基去乙酰化的酶，在肿瘤细胞的增殖、分化和凋亡中起重要作用。自2006年以来，已经有5个广谱HDAC抑制剂上市；HDAC酶亚型较多，而这些上市抑制剂大多是异羟肟酸类，且缺乏选择性，存在药代动力学性质差、毒副作用大的缺点。研究表明选择性抑制HDAC6也能发挥抗癌作用，且毒副作用较小，因此，有必要研究选择性HDAC6的新结构抑制剂。
基于已知HDAC抑制剂的构效关系和小分子抑制剂与HDAC6复合物晶体结构，分析了HDAC6抑制剂的药效团特征；针对HDAC抑制剂的三部分：表面识别基团、连接基团和锌离子结合基团，本论文进行了设计：其中表面识别基团为立体异构的表面积较大的脯氨酸甲酯，连接基团为直链具有芳香亲酯性的联苯、3-苯基吡啶和对甲苯基；文献报道硝基和2-氨基乙醛是理想的金属螯合基团，我们在此基础上设计了4种锌离子结合基团，按照排列组合形式进行了拼接。
本论文共设计合成24个目标化合物，其中为23个新化合物（化合物3b除外），采用1H NMR、13C NMR和HR-MS表征了结构。以伏立诺他为阳性对照药，采用CTG法评价了目标化合物体外抑制肿瘤细胞HL-60、Hela和RPMI8226的增殖活性；进一步测定优选化合物6c、6d、6e、6f、3b对人正常肝细胞HL-7702细胞毒性；结果表明，设计合成的部分化合物抑制肿瘤细胞增殖的活性与阳性药相当，其中化合物6c对HL-60的IC50仅为0.31μM，对正常肝细胞HL-7702的IC50为21.07μM，选择指数SI为67.97；不仅在细胞水平上优于对照伏立诺他，毒性也更小，具有进行体内抗癌活性及作用机制研究的潜在价值，值得进行进一步深入研究。
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提高口服难吸收药物的生物利用度,是长期困扰药剂学工作者的问题。纳米制剂的相关理论和概念与促进口服吸收在直观上十分契合。本研究将探究聚合物纳米粒的尺寸、表面电荷和表面亲疏水性对口服递送系统的影响。对尺寸、表面电荷和表面亲疏水性这些基础性质在载药聚合物纳米粒口服给药后克服肠道吸收生理屏障产生的影响进行系统全面的探究,获知其影响结果、特点以及原因。主要研究内容与结论如下:1.模型聚合物纳米粒的构建及表征
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