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提高口服难吸收药物的生物利用度，是长期困扰药剂学工作者的问题。纳米制剂的相关理论和概念与促进口服吸收在直观上十分契合。本研究将探究聚合物纳米粒的尺寸、表面电荷和表面亲疏水性对口服递送系统的影响。对尺寸、表面电荷和表面亲疏水性这些基础性质在载药聚合物纳米粒口服给药后克服肠道吸收生理屏障产生的影响进行系统全面的探究，获知其影响结果、特点以及原因。主要研究内容与结论如下：
1.模型聚合物纳米粒的构建及表征
分别利用聚苯乙烯纳米粒（PSNPs）、水溶性壳聚糖纳米粒和(PEG-)PLGA纳米粒构建不同粒径大小、表面电荷、亲疏水性的模型纳米粒。针对各组模型纳米粒的情况，选择进行如下表征：（1）利用扫描电子显微镜(SEM)或透射电子显微镜(TEM)对观察。（2）利用动态光散射仪进行粒径和ζ电位测量。（3）通过测量与纯水的接触角和在水-正辛醇体系中脂水分配，评估纳米粒的亲疏水特性。（4）分别在去离子水，PBS和人工肠液三种分散介质中评估模型纳米粒的荧光稳定性。
各组模型纳米粒经相应表征获得如下结果：（1）六组聚苯乙烯纳米粒粒径分别约为70、100、150、200、300和500nm。（2）三组羧甲基壳聚糖纳米粒(CMCNPs)和三组壳聚糖盐酸盐纳米粒(CHNPs)的粒径大小都在155±15nm的范围内，ζ电位值分别为-20、-30、-40、+20、+30和+40。（3）三组PLGA纳米粒（PNPs）和三组PEG-PLGA纳米粒（PPNPs）的粒径都在195±10nm的范围内，ζ电位不超过5mV，同时表现出近球形的形态和成梯度的亲水或疏水差异。（4）各组模型纳米粒在荧光标记后均在三种分散介质中保持稳定的荧光。综上各组模型纳米粒构建成功。
2.对模型纳米粒肠道吸收能力的评价
在由大鼠离体或在体小肠构建的实验模型中评价了纳米粒在小肠组织的吸收渗透能力。结论如下：（1）纳米粒在离体小肠组织中的吸收和渗透是尺寸依赖性的，粒径更小的纳米粒表现出更好的渗透性。（2）表面负电荷的纳米粒的平均吸收和渗透值是更高的，带有高程度的表面负电荷的模型纳米粒表现出了最高的吸收或吸附值。（3）相比于PNPs，亲水性表面的PPNPs表现出了更高的离体小肠渗透能力以及小肠吸收吸附值，在本研究范围内纳米粒材料中PEG链越长，PPNPs的渗透和吸收能力越强。
3.模型纳米粒与肠粘液相互作用研究
从体外和体内两个方面，对各组模型纳米粒在肠粘液中的渗透、滞留和与肠粘液的相互作用进行研究。结果表明：较大粒径，表面正电荷、较高水平的表面电荷、表面的亲水性等因素会使纳米粒更易滞留在肠粘液中，同时较小的粒径、表面低水平的负电荷以及亲水的特性等因素使纳米粒表现出更强的肠粘液渗透。
4.模型纳米粒的入胞过程研究
在Caco-2和HT29-MTX细胞的共培养体系中，对各组模型纳米粒的细胞摄取和入胞机制进行研究。结论如下：（1）在所有PSNPs中粒径为100nm的组获得了最高的摄取.（2）网格蛋白介导的对纳米粒的内吞作用在粒径上的倾向在100~150nm，而小窝蛋白介导的内吞作用倾向粒径在300nm左右的纳米粒。（3）在带有相同程度电荷的情况下，带正电纳米粒的细胞摄取是更高的。（4）不同种类表面电荷的纳米粒在胞吞途径上最明显差别是网格蛋白介导的胞吞作用会偏向于表面正电荷的纳米粒。（5）亲水性PEG成分会使纳米粒的肠细胞摄取降低。（6）网格蛋白介导的内吞作用和巨胞饮作用可能存在轻微的对亲水性纳米粒的选择。
5.模型纳米粒的胞内转运和出胞过程研究
采用特异性抑制和细胞器共定位的方法对模型纳米粒的胞内转运及出胞过程进行研究。最后，利用单层细胞模型评估各组纳米粒的单层细胞转运能力。结果表明：（1）入胞后的再转运的激活更容易发生在粒径超过100nm的纳米粒上，而后续由内质网到高尔基复合体的转运更容易发生在粒径小于300nm的纳米粒上。（2）纳米粒带有较低水平的正电荷在入胞后会有更积极的出胞趋势。（3）带有正电荷的纳米粒的跨细胞转运能力整体上更高。纳米粒带电水平更低也会获得更高的单层细胞转运值。（4）表面亲水的PPNPs的转运量相比于PNPs略低，而在各组PPNPs中，存在转运能力随着PEG链变长而增长的趋势。
1.模型聚合物纳米粒的构建及表征
分别利用聚苯乙烯纳米粒（PSNPs）、水溶性壳聚糖纳米粒和(PEG-)PLGA纳米粒构建不同粒径大小、表面电荷、亲疏水性的模型纳米粒。针对各组模型纳米粒的情况，选择进行如下表征：（1）利用扫描电子显微镜(SEM)或透射电子显微镜(TEM)对观察。（2）利用动态光散射仪进行粒径和ζ电位测量。（3）通过测量与纯水的接触角和在水-正辛醇体系中脂水分配，评估纳米粒的亲疏水特性。（4）分别在去离子水，PBS和人工肠液三种分散介质中评估模型纳米粒的荧光稳定性。
各组模型纳米粒经相应表征获得如下结果：（1）六组聚苯乙烯纳米粒粒径分别约为70、100、150、200、300和500nm。（2）三组羧甲基壳聚糖纳米粒(CMCNPs)和三组壳聚糖盐酸盐纳米粒(CHNPs)的粒径大小都在155±15nm的范围内，ζ电位值分别为-20、-30、-40、+20、+30和+40。（3）三组PLGA纳米粒（PNPs）和三组PEG-PLGA纳米粒（PPNPs）的粒径都在195±10nm的范围内，ζ电位不超过5mV，同时表现出近球形的形态和成梯度的亲水或疏水差异。（4）各组模型纳米粒在荧光标记后均在三种分散介质中保持稳定的荧光。综上各组模型纳米粒构建成功。
2.对模型纳米粒肠道吸收能力的评价
在由大鼠离体或在体小肠构建的实验模型中评价了纳米粒在小肠组织的吸收渗透能力。结论如下：（1）纳米粒在离体小肠组织中的吸收和渗透是尺寸依赖性的，粒径更小的纳米粒表现出更好的渗透性。（2）表面负电荷的纳米粒的平均吸收和渗透值是更高的，带有高程度的表面负电荷的模型纳米粒表现出了最高的吸收或吸附值。（3）相比于PNPs，亲水性表面的PPNPs表现出了更高的离体小肠渗透能力以及小肠吸收吸附值，在本研究范围内纳米粒材料中PEG链越长，PPNPs的渗透和吸收能力越强。
3.模型纳米粒与肠粘液相互作用研究
从体外和体内两个方面，对各组模型纳米粒在肠粘液中的渗透、滞留和与肠粘液的相互作用进行研究。结果表明：较大粒径，表面正电荷、较高水平的表面电荷、表面的亲水性等因素会使纳米粒更易滞留在肠粘液中，同时较小的粒径、表面低水平的负电荷以及亲水的特性等因素使纳米粒表现出更强的肠粘液渗透。
4.模型纳米粒的入胞过程研究
在Caco-2和HT29-MTX细胞的共培养体系中，对各组模型纳米粒的细胞摄取和入胞机制进行研究。结论如下：（1）在所有PSNPs中粒径为100nm的组获得了最高的摄取.（2）网格蛋白介导的对纳米粒的内吞作用在粒径上的倾向在100~150nm，而小窝蛋白介导的内吞作用倾向粒径在300nm左右的纳米粒。（3）在带有相同程度电荷的情况下，带正电纳米粒的细胞摄取是更高的。（4）不同种类表面电荷的纳米粒在胞吞途径上最明显差别是网格蛋白介导的胞吞作用会偏向于表面正电荷的纳米粒。（5）亲水性PEG成分会使纳米粒的肠细胞摄取降低。（6）网格蛋白介导的内吞作用和巨胞饮作用可能存在轻微的对亲水性纳米粒的选择。
5.模型纳米粒的胞内转运和出胞过程研究
采用特异性抑制和细胞器共定位的方法对模型纳米粒的胞内转运及出胞过程进行研究。最后，利用单层细胞模型评估各组纳米粒的单层细胞转运能力。结果表明：（1）入胞后的再转运的激活更容易发生在粒径超过100nm的纳米粒上，而后续由内质网到高尔基复合体的转运更容易发生在粒径小于300nm的纳米粒上。（2）纳米粒带有较低水平的正电荷在入胞后会有更积极的出胞趋势。（3）带有正电荷的纳米粒的跨细胞转运能力整体上更高。纳米粒带电水平更低也会获得更高的单层细胞转运值。（4）表面亲水的PPNPs的转运量相比于PNPs略低，而在各组PPNPs中，存在转运能力随着PEG链变长而增长的趋势。