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肿瘤免疫治疗包括细胞免疫治疗和免疫检查点抑制剂治疗，其中免疫检查点抑制剂上市了多种产品。免疫检查点抑制剂抗肿瘤治疗的药理学解释为：抑制免疫检查点活性，重新刺激T淋巴细胞对肿瘤发起免疫攻击，从而达到抗肿瘤的作用。免疫检查点抑制剂包括细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（Cytotoxic T Lymphocyte Associated Antigen-4,CTLA-4）抑制剂和程序性死亡受体-1（Programmed Cell Death-1,PD-1）抑制剂以及程序性死亡配体-1（Programmed Cell Death Ligand-1,PD-L1）抑制剂。PD-1抑制剂目前在临床广泛使用，由其造成的不良事件引起了广泛关注。安全性评价是临床药学领域重要的研究内容，可以为临床安全用药提供参考。
目的：对国内外PD-1抑制剂类药物的不良事件分别开展回顾性、前瞻性的数据收集、处理、统计与分析，探索此类药物的用药安全性以及不良事件的影响因素，旨在为临床安全、合理地使用PD-1抑制剂进行抗肿瘤治疗提供一定的参考。
方法：本研究分为四部分：
（1）文献计量学分析。对PD-1抑制剂的免疫相关不良反应研究进行文献计量学分析，探索此类药物安全性的国内外研究进展和发展趋势。研究内容包括相关研究的年发文量、国内外差距、下一步的研究方向等。
（2）网状Meta分析。检索国际多中心随机对照试验（Randomized Controlled Trials,RCT），并以网状Meta分析的方法探索PD-1抑制剂单药、联合用药与化疗等传统抗肿瘤方法的安全性差异。并分别对患黑色素瘤、消化系统肿瘤、非小细胞肺癌和头颈癌等患者的严重不良事件、不良事件结局进行亚组分析。
（3）PD-1抑制剂中的进口品种纳武利尤单抗和帕博丽珠单抗的不良反应信号挖掘。利用报告比值比（Reporting Odds Ratio，ROR）法和比例报告比值比（Proportional Reporting Ratio,PRR）法在美国食品药品监督管理局不良反应自发呈报系统（US Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System,FAERS）中对纳武利尤单抗和帕博丽珠单抗的不良反应进行信号挖掘，以探索其不良反应发生情况以及各不良反应与此类药物的使用之间的关联强度。
（4）国内上市品种卡瑞利珠单抗不良事件影响因素的真实世界研究。以电话随访的方式，前瞻性地收集烟台、威海地区在社区使用卡瑞利珠单抗进行抗肿瘤治疗的患者发生不良事件的情况。整理记录其人口学信息、肿瘤原发部位、用药周期、合并用药等信息，并分析可能的影响因素与不良事件之间的关系是否有统计学意义。
结果：（1）文献计量学分析纳入了在中国知网检索到的64篇和Web of Science中检索到的881篇关于PD-1抑制剂免疫相关不良反应的文献。结果显示国内在细分领域的研究几乎还是空白的，如药物剂量、种族差异等。国外下一步的方向可能是对监测和预防的研究，因此应进一步探讨不良反应的影响因素。再结合近些年新兴的真实世界研究，可以开展对PD-1抑制剂免疫相关不良反应的患者登记研究。
（2）在检索出的8048项包含PD-1抑制剂安全性数据的临床研究中筛选出57项符合纳排标准的研究纳入网状Meta分析，涵盖11种干预措施，27379名患者。对严重不良事件（Serious Adverse Event,SAE）结局进行网状Meta分析的结果表明，安慰剂发生SAE的概率最低，其次为PD-1抑制剂单药组，PD-1抑制剂与小分子抑制剂的联合疗法发生SAE的概率最高。对于不良事件（Adverse Event,AE）发生情况来说，AE发生率最低的仍为安慰剂组，PD-1抑制剂次之，EGFR抑制剂联合化疗组AE发生概率最高。亚组分析结果显示，各干预措施应用于不同肿瘤的安全性结果不同。
（3）在FAERS数据库中对两种进口PD-1抑制剂的不良反应信号进行挖掘，得到以帕博丽珠单抗为主要怀疑药物的不良反应70930条，纳入在ROR和PRR法中的重复信号532个，累及23个系统/器官，信号值最强的不良反应为腹痛；得到以纳武利尤单抗为主要怀疑药物的不良事件166687件，纳入ROR及PRR法的重复信号954个，累及23个系统/器官，信号值最强的不良反应为副肿瘤性皮肤病。
（4）真实世界研究中共收集到使用卡瑞利珠单抗并提供不良事件数据的患者97例。进行统计分析后发现，反应性毛细血管增生症（Reactive Cutaneous Capillary Endothelial Proliferation,RCCEP）和乏力作为该药较典型的不良事件，二者的发生与性别、用药周期之间的关系均无统计学意义（P＞0.05），乏力与年龄之间可能存在统计学关联（P＜0.05）。流汗、畏热、复视、血尿与性别，咳嗽、头痛与用药周期之间的关系有统计学意义（P＜0.05）。
结论：PD-1抑制剂单药不良事件发生率较低，联合其他药物时，不良事件发生率增大。纳武利尤单抗的不良事件以感染为主，帕博丽珠单抗的不良事件则主要为免疫疾病，当发生这些不良事件时应注意可能与此类药物相关。患者的基线特征对卡瑞利珠单抗不良事件的发生可能存在一定影响。
创新点：（1）多角度安全性评价，内容较完整。总结已有研究，比较用药方案之间的安全性优劣，挖掘进口品种的不良事件信号并研究国产产品不良事件的影响因素。
（2）纳入的用药方案较全面。已有的少量PD-1抑制剂相关网状Meta分析大多为有效性研究，或仅纳入进口品种，本研究在此基础上纳入了国产品种小分子抑制剂。
（3）对医疗机构外使用卡瑞利珠单抗导致的不良事件进行研究。很多在社会药店购药使用的患者的不良事件难以被收集，社会用药风险难以监测。本研究某种程度上填补了这一空白。
目的：对国内外PD-1抑制剂类药物的不良事件分别开展回顾性、前瞻性的数据收集、处理、统计与分析，探索此类药物的用药安全性以及不良事件的影响因素，旨在为临床安全、合理地使用PD-1抑制剂进行抗肿瘤治疗提供一定的参考。
方法：本研究分为四部分：
（1）文献计量学分析。对PD-1抑制剂的免疫相关不良反应研究进行文献计量学分析，探索此类药物安全性的国内外研究进展和发展趋势。研究内容包括相关研究的年发文量、国内外差距、下一步的研究方向等。
（2）网状Meta分析。检索国际多中心随机对照试验（Randomized Controlled Trials,RCT），并以网状Meta分析的方法探索PD-1抑制剂单药、联合用药与化疗等传统抗肿瘤方法的安全性差异。并分别对患黑色素瘤、消化系统肿瘤、非小细胞肺癌和头颈癌等患者的严重不良事件、不良事件结局进行亚组分析。
（3）PD-1抑制剂中的进口品种纳武利尤单抗和帕博丽珠单抗的不良反应信号挖掘。利用报告比值比（Reporting Odds Ratio，ROR）法和比例报告比值比（Proportional Reporting Ratio,PRR）法在美国食品药品监督管理局不良反应自发呈报系统（US Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System,FAERS）中对纳武利尤单抗和帕博丽珠单抗的不良反应进行信号挖掘，以探索其不良反应发生情况以及各不良反应与此类药物的使用之间的关联强度。
（4）国内上市品种卡瑞利珠单抗不良事件影响因素的真实世界研究。以电话随访的方式，前瞻性地收集烟台、威海地区在社区使用卡瑞利珠单抗进行抗肿瘤治疗的患者发生不良事件的情况。整理记录其人口学信息、肿瘤原发部位、用药周期、合并用药等信息，并分析可能的影响因素与不良事件之间的关系是否有统计学意义。
结果：（1）文献计量学分析纳入了在中国知网检索到的64篇和Web of Science中检索到的881篇关于PD-1抑制剂免疫相关不良反应的文献。结果显示国内在细分领域的研究几乎还是空白的，如药物剂量、种族差异等。国外下一步的方向可能是对监测和预防的研究，因此应进一步探讨不良反应的影响因素。再结合近些年新兴的真实世界研究，可以开展对PD-1抑制剂免疫相关不良反应的患者登记研究。
（2）在检索出的8048项包含PD-1抑制剂安全性数据的临床研究中筛选出57项符合纳排标准的研究纳入网状Meta分析，涵盖11种干预措施，27379名患者。对严重不良事件（Serious Adverse Event,SAE）结局进行网状Meta分析的结果表明，安慰剂发生SAE的概率最低，其次为PD-1抑制剂单药组，PD-1抑制剂与小分子抑制剂的联合疗法发生SAE的概率最高。对于不良事件（Adverse Event,AE）发生情况来说，AE发生率最低的仍为安慰剂组，PD-1抑制剂次之，EGFR抑制剂联合化疗组AE发生概率最高。亚组分析结果显示，各干预措施应用于不同肿瘤的安全性结果不同。
（3）在FAERS数据库中对两种进口PD-1抑制剂的不良反应信号进行挖掘，得到以帕博丽珠单抗为主要怀疑药物的不良反应70930条，纳入在ROR和PRR法中的重复信号532个，累及23个系统/器官，信号值最强的不良反应为腹痛；得到以纳武利尤单抗为主要怀疑药物的不良事件166687件，纳入ROR及PRR法的重复信号954个，累及23个系统/器官，信号值最强的不良反应为副肿瘤性皮肤病。
（4）真实世界研究中共收集到使用卡瑞利珠单抗并提供不良事件数据的患者97例。进行统计分析后发现，反应性毛细血管增生症（Reactive Cutaneous Capillary Endothelial Proliferation,RCCEP）和乏力作为该药较典型的不良事件，二者的发生与性别、用药周期之间的关系均无统计学意义（P＞0.05），乏力与年龄之间可能存在统计学关联（P＜0.05）。流汗、畏热、复视、血尿与性别，咳嗽、头痛与用药周期之间的关系有统计学意义（P＜0.05）。
结论：PD-1抑制剂单药不良事件发生率较低，联合其他药物时，不良事件发生率增大。纳武利尤单抗的不良事件以感染为主，帕博丽珠单抗的不良事件则主要为免疫疾病，当发生这些不良事件时应注意可能与此类药物相关。患者的基线特征对卡瑞利珠单抗不良事件的发生可能存在一定影响。
创新点：（1）多角度安全性评价，内容较完整。总结已有研究，比较用药方案之间的安全性优劣，挖掘进口品种的不良事件信号并研究国产产品不良事件的影响因素。
（2）纳入的用药方案较全面。已有的少量PD-1抑制剂相关网状Meta分析大多为有效性研究，或仅纳入进口品种，本研究在此基础上纳入了国产品种小分子抑制剂。
（3）对医疗机构外使用卡瑞利珠单抗导致的不良事件进行研究。很多在社会药店购药使用的患者的不良事件难以被收集，社会用药风险难以监测。本研究某种程度上填补了这一空白。