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Rho相关蛋白激酶(ROCK)是首个被发现的小GTP酶结合蛋白Rho的下游效应体，是属于AGC激酶家族的丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶。ROCK包括ROCK1和ROCK2两种亚型。Rho/ROCK信号通路能够诱导细胞收缩、细胞迁移和细胞骨架重构，促进轴突延长和胞质的分裂。药理研究表明，ROCK的高度表达与青光眼、神经损伤、高血压、糖尿病肾病、癌症等多种疾病的发生密切相关，ROCK已经成为眼疾病、心血管疾病，神经性疾病，癌症等疾病治疗的重要靶标蛋白。
化合物CID5056270，一种吡啶噻唑基酰胺化合物，具有高效的ROCK2抑制活性，但存在ROCK亚型选择性差的缺点。化合物SR6846是一种新型选择性脲类ROCK抑制剂，具有良好的酶活性和细胞活性，胺烷基侧链增强了其选择性和活性。本论文以化合物CID5056270和SR6846为先导化合物，基于拼合原理的设计思想在化合物CID5056270的噻唑环5位引入胺烷基侧链，并以脲结构取代噻唑环2位的酰胺结构，设计了一类新型小分子脲类衍生物。同时，经过广泛的文献调研发现含7-氮杂吲哚结构片段的小分子ROCK抑制剂也具有一个较好的抑制活性，因此将7-氮杂吲哚结构替代吡啶基团引入到化合物设计中得到另一系列脲类衍生物。探索合成的两系列脲类衍生物对于ROCK2的抑制活性。
通过化学方法共合成了两个系列共25个化合物，结构均经1H-NMR、13C-NMR、HR-MS确证，均为未经文献报道的新化学实体。通过酶联免疫法(ELISA)筛选所合成化合物对ROCK2的抑制活性，实验结果表明两类脲衍生物均表现出了一定的ROCK2抑制活性，其中活性最好的化合物6K，其对ROCK2蛋白抑制活性的IC50值达到了26nM。两类脲衍生物显示了相似的抑制活性。苯环上供电_了基取代要优于吸电子基取代。此外，在系列A中，吡啶环中氮原子的位置4位优于3位，而噻唑环5位上的胺烷基侧链，吡咯要优于吗啉与哌啶。初步总结了此类ROCK2小分子抑制剂的构效关系，为后期脲类ROCK2抑制剂的研究打下了坚实的基础。
化合物CID5056270，一种吡啶噻唑基酰胺化合物，具有高效的ROCK2抑制活性，但存在ROCK亚型选择性差的缺点。化合物SR6846是一种新型选择性脲类ROCK抑制剂，具有良好的酶活性和细胞活性，胺烷基侧链增强了其选择性和活性。本论文以化合物CID5056270和SR6846为先导化合物，基于拼合原理的设计思想在化合物CID5056270的噻唑环5位引入胺烷基侧链，并以脲结构取代噻唑环2位的酰胺结构，设计了一类新型小分子脲类衍生物。同时，经过广泛的文献调研发现含7-氮杂吲哚结构片段的小分子ROCK抑制剂也具有一个较好的抑制活性，因此将7-氮杂吲哚结构替代吡啶基团引入到化合物设计中得到另一系列脲类衍生物。探索合成的两系列脲类衍生物对于ROCK2的抑制活性。
通过化学方法共合成了两个系列共25个化合物，结构均经1H-NMR、13C-NMR、HR-MS确证，均为未经文献报道的新化学实体。通过酶联免疫法(ELISA)筛选所合成化合物对ROCK2的抑制活性，实验结果表明两类脲衍生物均表现出了一定的ROCK2抑制活性，其中活性最好的化合物6K，其对ROCK2蛋白抑制活性的IC50值达到了26nM。两类脲衍生物显示了相似的抑制活性。苯环上供电_了基取代要优于吸电子基取代。此外，在系列A中，吡啶环中氮原子的位置4位优于3位，而噻唑环5位上的胺烷基侧链，吡咯要优于吗啉与哌啶。初步总结了此类ROCK2小分子抑制剂的构效关系，为后期脲类ROCK2抑制剂的研究打下了坚实的基础。