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第一部分开发和验证Ⅳ期肺腺癌病人隐匿性脑转移的影像组学列线图预测模型研究背景肺癌是目前全球癌症发病率最高的癌种之一,其病死率也位居所有疾病前列,其中大概有80%-85%的患者是非小细胞肺癌（NSCLC）。由于肺癌的发生发展过程缺乏较为特异性的症状及体征,大约有50%的非小细胞肺癌患者初诊时即确诊为Ⅳ期。根据TNM分期,Ⅳ期是肿瘤的终末期,即使经过系统治疗,其预后也较差,而一旦发生脑转移,患者的预后更差,中位生存期（mOS）通常小于1年。因此,是否存在脑转移极大地影响了肺癌患者的预后以及后续治疗的方案选择。目前研究显示,与脑转移相关的危险因素包括年龄、性别、组织分型以及基因表达差异等。颅脑放射治疗是目前针对脑转移的主要治疗手段,其中主要包括立体定向放射外科治疗（SRS）和全脑放射治疗（WBRT）,据统计两者在脑转移瘤局部控制率上无明显差别。通常来讲,SRS只适应于数量少、直径小的早期脑转移瘤患者,其对周围正常脑组织损伤较小,与WBRT相比能明显降低放疗所致患者神经认知功能减退的风险。因此,早期发现脑转移瘤能改善患者的预后,以及提高患者的生活质量。隐匿性脑转移是脑转移的早期状态,其直径通常比较小,一般为1cm左右,颅脑CT检查无法分辨。目前临床上主要是通过颅脑磁共振成像（MRI）检查用来早期发现隐匿性脑转移的情况,但是MRI检查有检查时间长、体能状态差的患者无法耐受、身体有金属植入物的患者禁忌等局限性,并不能应用于所有Ⅳ期肺癌患者。因此,通过其他方法预测Ⅳ期NSCLC患者隐匿性脑转移风险,对于指导患者治疗、避免过度检查、减轻患者经济负担是非常有必要的。影像组学是近几年来迅速发展起来的新兴的医疗技术,它是通过自动化的计算方法从而高通量提取医学影像中肉眼不可见的信息,其可将感兴趣区域（ROI）的图像转换为定量数据,然后对这些定量特征数据进行分析,用于解析整个肿瘤病灶的表型特征。目前其已经广泛应用于恶性肿瘤的诊断、疗效评估以及预后分析。应用影像组学预测Ⅳ期肺腺癌患者隐匿性脑转移具有较大的临床应用价值,但目前相关研究较少,特别是缺乏结合胸部CT的影像组学预测模型。因此,在本研究中,我们试图通过对Ⅳ期肺腺癌患者原发肿瘤胸部CT的影像组学分析来评估患者脑转移的状态,从而建立影像组学模型预测隐匿性脑转移。研究方法本研究通过收集2014年1月1日至2020年7月31日首次诊断为Ⅳ期肺腺癌的193例患者进行回顾性分析。根据入组时间我们将研究对象分为训练组（n=135）和验证组（n=58）。所有患者在初始治疗前均接受了胸部平扫CT以及颅脑CT及颅脑MRI检查。从病历中获取基线临床资料,包括患者年龄、有无吸烟史、性别、肿瘤最大径、胸部淋巴结转移状态、原发肿瘤位置、胸膜侵犯、脑转移状态、癌胚抗原（CEA）等。所有研究对象的肿瘤靶区勾画均由两名临床经验丰富的肿瘤放疗科医生使用3D Slicer软件来完成,并进行感兴趣区域影像组学特征的提取。采用观察者内和观察者间重复性测试以及套索算法（LASSO）进行影像组学特征的筛选,将筛选出来的特征与其对应的系数加权建立影像组学标签（radiomics signature）,后者也被称为影像组学评分,并且分别在验证组和训练组绘制Rad-Score直方图。然后,通过单因素分析找出与脑转移相关的临床风险因素,将其与影像组学标签结合构建出能使预测模型可视化的列线图模型（nomogram）。之后,利用受试者工作特征曲线（ROC）和精度-召回率曲线（PRC）来对影像组学标签和列线图模型进行评价。分别绘制基于经验和基于α-双正态模型算法的ROC和PRC曲线,计算并比较ROC曲线下面积（AUC）和平均精度（AP）。最后,通过绘制校正曲线进一步评估列线图模型的可信度,并进行Hosmer-Lemeshow检验来验证模型预测结果与实际结果的一致性。研究结果1.通过观察者内和观察者间重复性测试以及LASSO算法进行影像组学特征筛选,结果共筛选出8个影像组学特征与肺腺癌隐匿性脑转移相关,其中1个为结构特征,其余7个皆为小波特征,筛选出来的8个影像组学特征与其相应的系数进行线性组合构建了影像组学标签（Rad-Score）。2.分别在训练组和验证组绘制每个研究对象的影像组学评分（Rad-Score）直方图,Rad-Score=0是区分脑转移高低风险的潜在阈值,Rad-Score≥0为脑转移高风险人群,Rad-Score＜0为脑转移低风险人群,根据Rad-Score划分的脑转移高低风险人群与患者实际脑转移情况有很好的一致性。3.通过在训练组和验证组分别绘制基于经验和基于α-双正态模型算法的ROC和PRC曲线来实现影像组学标签预测效能的评估。在训练组,基于经验算法得出的 AUC 和 AP 值分别为:0.852（95%CI,0.848-0.856）,0.808（95%CI,0.801-0.815）;基于α-双正态模算型法得出的AUC和AP值分别为:0.854（95%CI,0.849-0.859）,0.822（95%CI,0.820-0.824）,在验证组中影像组学标签（Rad-Score）也表现出了良好的区分度。4.通过临床因素的单因素分析结果显示原发肿瘤部位是隐匿性脑转移的独立临床风险因素（P=0.0298）。年龄、吸烟史、性别、肿瘤最大径、胸部淋巴结转移状态、胸膜侵犯、肿瘤标志物CEA,这些通过单因素分析结果不具备统计学差异（P＞0.05）。5.通过影像组学标签和原发肿瘤位置两者联合构建列线图模型,对列线图模型的评估是通过在训练组和验证组分别绘制基于经验和基于α-双正态模型算法的ROC和PRC曲线来实现的。在训练组,基于经验算法得到的AUC和AP值分别为:0.909（95%CI,0.906-0.912）,0.869（95%CI,0.865-0.873）;基于α-双正态模型算法得到的AUC和AP值分别为:0.911（95%CI,0.903-0.919）,0.885（95%CI,0.876-0.894）,在验证组,两种算法得到的AUC和AP值在0.807-0.873之间。6.对影像组学标签（Rad-Score）和列线图模型结果进行预测效能的比较,结果证实无论在训练组或是验证组中,列线图模型的AUC和AP值均明显高于影像组学标签,并具有显著统计学差异（P＜0.001）。7.绘制校正曲线用来验证列线图模型,通过Hosmer-Lemeshow检验结果表明列线图模型的预测结果与隐匿性脑转移之间无统计学差异（P=0.427）。研究结论本研究是通过对初诊Ⅳ期肺腺癌患者胸部CT进行影像组学分析来构建影像组学标签,并且进一步联合临床风险因素构建列线图模型来预测患者隐匿性脑转移的发生。通过全面评估我们发现影像组学标签（Rad-Score）能有效预测患者隐匿性脑转移状态,Rad-Score=0可作为潜在阈值用于区分脑转移高低风险人群。包含临床风险因素及影像组学标签的列线图模型,在预测患者隐匿性脑转移上具有更好的稳定性和精确性,可以帮助临床医生筛选出脑转移高危人群,早期发现隐匿性脑转移患者,从而改善肺癌患者的预后,也为隐匿性脑转移的临床诊断提供了新的思路。第二部分影像组学模型预测Ⅳ期肺腺癌患者生存风险的研究研究背景目前对非小细胞肺癌患者预后情况的评估主要是依靠TNM分期,通常分期越晚,预后越差,但是临床TNM分期并不能准确预测每位肿瘤患者的预后,即便是同一分期的肺癌患者,接受同一个治疗方案,他们的临床预后也存在很大差异,这与肿瘤本身的异质性以及患者的个体因素相关。因此临床工作中亟需一种可以更加准确的评估患者预后的方法。Ⅳ期NSCLC为肿瘤终末期,主要治疗手段是含铂化疗,中位生存期（mOS）在7-10个月,5年生存率在2%-13%。NSCLC中肺腺癌较鳞癌更容易发生基因突变,EGFR突变是肺腺癌中所有基因突变类型中最常见的一种,对于存在敏感基因突变的患者,NCCN指南建议给予小分子靶向药物治疗,对应的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物目前已经研发了三代,既往大规模的临床试验均证实EGFR-TKI治疗较传统的化疗明显提高了Ⅳ期敏感基因突变NSCLC患者的生存期,中位生存期能延长至17个月以上。Ⅳ期肺腺癌是一类异质性很大的肿瘤,具有基因表型及治疗方法多样、生存预后差异大的特点,有效预测患者预后对指导肺癌患者个体化治疗有着非常重要的临床意义。影像组学能从临床医学影像中高通量的提取和分析图像资料,挖掘出有价值的特征数据,相比局部穿刺活检取得的小块病理组织,影像组学能体现整个肿瘤病灶的表型特征,是分析肿瘤异质性的非常重要的手段之一,为患者进行个体化诊疗提供依据。因此,在本研究中,我们试图通过对Ⅳ期肺腺癌患者的胸部CT进行影像组学分析,并建立影像组学标签和列线图模型来预测患者的生存风险。研究方法本研究对191例Ⅳ期肺腺癌患者进行回顾性分析,将研究对象分为训练组（n=134）和验证组（n=57）,并通过临床病历资料和随访资料,获取患者的年龄、吸烟情况、性别、肿瘤最大径、胸部淋巴结转移状态、原发肿瘤位置、胸膜侵犯情况、癌胚抗原（CEA）、脑转移状态、EGFR基因检测情况、化疗、脑放疗、靶向治疗以及随访时间和患者结局等信息。由两名临床经验较为丰富的肿瘤放疗科医生采用盲法对患者进行胸部CT原发肿瘤区域的靶区勾画。通过3D Slicer软件进行肿瘤靶区影像组学特征的提取,并进一步通过Lasso-Cox回归分析筛选出与生存相关的若干影像组学特征,与其相对应的系数组合成线性公式,构建影像组学标签。通过X-tile分析软件用于确定Rad-Score的最优截断值,从而将训练组和验证组分别分为死亡高风险亚组和死亡低风险亚组,然后对其进行Kaplan-Meier生存分析,并绘制出各自的生存曲线、进行Log-rank检验,并计算两亚组的死亡风险比（HR）和中位生存期（mOS）。临床因素中,年龄和肿瘤最大径是连续变量,通过X-tile软件确定最优截断值,然后对各临床因素进行生存分析,进一步通过Log-rank检验确定与生存密切相关的临床风险因素。将构建的影像组学标签与临床风险因素联合组成列线图模型,通过计算一致性指数（C-index）及制作的校正曲线来验证列线图模型,最后通过Hosmer-Lemeshow检验比较预测生存率与实际生存率之间的一致性。研究结果1.通过Lasso-Cox回归分析筛选出9个影像组学特征与Ⅳ期肺腺癌患者生存密切相关,从而依次构建影像组学标签（Rad-Score）,其中1个为结构特征,1个为纹理特征,其余7个为小波特征。2.通过X-tile软件确定Rad-Score的最优截断值是0.58,当Rad-Score≥0.58时,患者被划分为死亡高风险亚组（high risk subgroup）,当Rad-Score＜0.58时,患者被划分为死亡低风险亚组（low risk subgroup）。3.绘制出训练组和验证组的高、低风险亚组的生存曲线并进行Log-rank检验,结果显示高、低风险亚组生存曲线之间存在显著统计学差异（P＜0.0001）。4.计算训练组以及验证组中高风险和低风险亚组的死亡风险比（HR）分别为6.332（训练组）和2.926（验证组）。计算训练组以及验证组中高、低风险亚组的中位生存期,在训练组分别为10.37个月（高危组）和21.49个月（低危组）,在验证组分别为8.64个月（高危组）和17.88个月（低危组）。5.通过X-tile软件确定年龄和肿瘤最大径的最优截断值分别为58岁和6.6cm。在训练组中绘制出13个临床因素的生存曲线并进行Log-rank检验,数据显示EGFR突变和靶向治疗两者是与生存密切相关的临床风险因素（P＜0.0001）。EGFR突变（+）和靶向治疗患者的1年、2年、3年的累积病死率（cumulative mortality rate）明显低于EGFR突变（-）和非靶向治疗患者。6.将影像组学标签与EGFR突变、靶向治疗三者联合构建列线图模型,并分别在训练组和验证组计算出列线图模型的一致性指数（C-index）分别为0.743和0.752。7.计算影像组学标签（Rad-Score）在训练组的一致性指数为0.681,在验证组为0.664,并将其与列线图模型进行比较,结果显示列线图模型的预测效能更好,两者之间具有显著统计学差异（P＜0.001）。8.绘制出列线图模型1年、2年、3年生存率的校正曲线,通过Hosmer-Lemeshow检验,分析结果表明列线图模型预测结果与肺癌患者实际生存率之间无统计学差异,P值分别为0.3122、0.5716和0.2961。研究结论本研究对初诊Ⅳ期肺腺癌患者胸部CT图像进行影像组学分析,构建了影像组学模型以预测患者生存风险。影像组学标签（Rad-Score）能有效区分死亡高风险和低风险人群,Rad-Score=0.58可作为潜在阈值。影像组学标签联合临床风险因素构建的列线图模型可作为TNM分期的有效补充,其能更加准确的预测Ⅳ期肺腺癌患者的预后,为指导患者个体化治疗提供依据。