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[目的]本研究旨在探讨组蛋白修饰在化学物诱导DNA损伤修复以及细胞恶性转化中的调控机制以及与环境或职业因素暴露相关的特异性改变及其生物学意义,寻找早期应答环境暴露的效应生物标志物。[方法] 利用化学致癌物苯并(a)芘(BaP)、黄曲霉毒素(AFB1)、焦炉逸散物(COEs)等处理人外周血淋巴细胞或人上皮细胞构建DNA损伤的细胞模型,筛选响应化学物处理的敏感组蛋白修饰；利用染色质免疫共沉淀(ChIP)和Q-PCR检测在DNA损伤修复过程中受特异组蛋白修饰调控的DNA损伤应答(DDR)基因,阐述组蛋白修饰在化学物诱导DNA损伤修复中的作用机制；选择特殊环境和职业暴露人群作为研究对象分析特异组蛋白修饰改变与内暴露水平、DNA损伤和修复基因表达之间的关联；利用蛋白磷酸酶2A (PP2A)亚基缺失细胞模型,以γ-H2AX(H2AX磷酸化)去磷酸化作为观察靶点,揭示在外源化学物诱导DNA损伤修复过程中的γ-H2AX的时相调控模式。[结果]用BaP和COEs处理原代淋巴细胞,组蛋白H3K4/9/27/36me3的水平下调,且有剂量反应和时间效应关系。在焦炉工人中外周血淋巴细胞中组蛋白H3K36me3修饰改变与多环芳烃(PAHs)内暴露指标1-羟基芘(1-OHP)呈正相关,H3K4me3和H3K36me3修饰与DNA损伤指标Olive彗星尾矩(OTM) ％Tail DNA呈负相关,提示组蛋白修饰可以作为环境PAHs暴露和效应的生物标志物。此外,焦炉工人外周血淋巴细胞中关键DDR基因BRCA1、MGMT和MLH1的表达水平增加,并与PAHs内暴露指标1-OHP呈正相关。进一步研究揭示H3K36me3修饰可能参与PAHs暴露诱导的DNA修复相关基因MGMT和MLH1基因的表达调控。此外,发现组蛋白H3 Ser 10磷酸化(p-H3S10)在化学致癌物诱导的细胞转化模型及肿瘤细胞中显著升高,并在人群肺癌和肝癌组织中得到验证。导入p-H3S10的突变质粒损害转化细胞在软琼脂上形成克隆的能力,提示组蛋白H3S10磷酸化在细胞转化及肿瘤的发生发展中起作用,功能实验表明p-H3S10通过直接调控PARP1的转录激活来参与化学致癌物诱导的DNA损伤修复和细胞恶性变过程。进一步研究发现p-H3S10直接受PP2A调控,在AFB1诱导细胞转化的不同阶段,PP2A酶活性下降导致H3S10的高磷酸化,最终诱导细胞转化。地方性砷暴露人群中发现p-H3S10的水平升高,并与砷暴露指标尿砷和氧化损伤程度指标尿8-羟基鸟嘌呤(8-OHdG)正相关,提示p-H3S10可能在维持细胞恶性表型以及调控氧化损伤中起重要作用,有望作为分子标志物应用于特定暴露人群的生物监测。结合体外细胞和人群结果,我们提出"环境暴露一细胞损伤一组蛋白修饰一基因调控"的调控模式。[结论]本研究证明特定的组蛋白修饰调控化学物诱导的细胞生物学效应,并揭示特异组蛋白修饰的改变应对环境诱导的细胞损伤并通过调控基因表达调控来修复细胞损伤的毒性通路。因此特定的组蛋白修饰有望作为化学致癌物暴露早期效应的生物标志。