【摘 要】
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[目的]血液系统的发育分化调控网络高度复杂,异常的信号调控将导致血液病,因此血液系统的调控机制研究备受关注.微小RNA具有多靶点作用特点,其信号调控研究可为揭示造血
【机 构】
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“现代毒理学”教育部重点实验室南京医科大学公共卫生学院毒理学系,南京210029
【出 处】
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中国毒理学会第七次全国毒理学大会暨第八届湖北科技论坛
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[目的]血液系统的发育分化调控网络高度复杂,异常的信号调控将导致血液病,因此血液系统的调控机制研究备受关注.微小RNA具有多靶点作用特点,其信号调控研究可为揭示造血系统发育、造血细胞分化和功能的精密信号协同机制提供重要依据.但目前对于miRNA特异性调控血液系统发育分化的研究有待深入.[方法]我们通过全基因组研究发现miR142是造血系统关键的微小RNA,但其信号调控机制尚不明确.使用锌指基因突变技术及斑马鱼模型,我们获得了miR142的突变体.通过功能缺失及获得实验,我们对miR对造血干细胞、粒细胞前体等的分化功能进行了研究.通过使用计算生物学靶点预测技术及高通量转录组筛选,发现下游调控网络.并进一步利用胚胎干细胞诱导造血干细胞进行体外研究.[结果]我们最近研究发现突变删除miR-142-3p导致中性粒细胞及单核细胞数量下降,粒细胞的炎症反应迁移受到影响.产生的中性粒细胞过度成熟并向巨噬细胞状态转化,可引起慢性髓系增生衰竭.这些表型由IFN γ-Jak-Stat信号激活上调的Irf1和Stat1介导.作为具有多靶点调控功能的微小RNA,它还调控了其他通路.进一步研究发现miR142还可能抑制性调控PI3K信号.Pten突变缺失引起的PI3K-mTOR-Cebp α通路的激活导致了中性粒细胞及单核细胞数量上升,但炎症诱导趋化性和成熟度不足.该通路抑制剂LY294002和Rapamycin能够改善这一表型.我们同时发现,与PI3K直接相关的Plc γ 1突变缺失导致了中性粒细胞/单核细胞分化和成熟抑制.对于其他的信号通路的ES细胞诱导造血干细胞的研究,发现其高表达于CD41+CD117+造血前体细胞,功能机制正在深入研究.[结论]本研究发现了参与造血系统调控的重要微小RNA (miR142),并探讨其下游的调控通路,揭示miR-142在中性粒及单核细胞发育分化稳态中的调控机制,该miR-142在其他谱系中的功能尚有待进一步探讨.上述研究有助于阐明血液系统谱系分化中的表观遗传学调控机制,可为血液恶性疾病的病因学研究提供新的理论依据.
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