【摘 要】
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[目的]基因启动子区的甲基化在调控其表达方面发挥重要作用.胃癌是严重影响我国人民健康的恶性肿瘤,但是基因调控区的异常甲基化在胃癌发生发展中的作用尚不明确.本研究
【机 构】
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南京医科大学公共卫生学院,南京210029
【出 处】
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中国毒理学会第七次全国毒理学大会暨第八届湖北科技论坛
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[目的]基因启动子区的甲基化在调控其表达方面发挥重要作用.胃癌是严重影响我国人民健康的恶性肿瘤,但是基因调控区的异常甲基化在胃癌发生发展中的作用尚不明确.本研究拟探讨胃癌患者中异常表达的甲基化基因在胃癌发生发展中的作用机制.[材料方法]本研究收取12位胃癌患者、癌与癌旁组织,提取组织DNA,亚硫酸盐修饰后,采用Illumina Human甲基化450K芯片检测胃癌患者癌与癌旁组织全基因组水平的甲基化水平差异,找到参与胃癌发生发展及其预后的关键基因.[结果]通过对芯片显著性检验分析发现,在12对癌与癌旁组织中,KCNMA1启动子区的甲基化水平差异最为显著.进一步在103对胃癌组织中验证,结果表明胃癌组织中KCNMA1启动子区发生甲基化的比例为66.7％,而癌旁中发生甲基化的比例仅为16.2％(P＜0.01)；通过RT-PCR检测癌与癌旁的表达差异,发现癌中KCNMA1表达显著低于癌旁组织(P=0.008).在胃癌细胞中转染KCNMA1的表达质粒能显著抑制胃癌细胞的增殖、侵袭和转移.我们进一步通过生物信息学预测KCNMA1下游调控的靶基因,发现其与FAK通路是的关键基因PTK2表达呈负相关(r2=0.366,P＜ 0.01).在胃癌细胞中过表达KCNMA1后,PTK2的表达显著下调；随后在胃癌细胞中,处理组共转KCNMA1表达质粒和si-PTK2干扰片段,对照组只转染KCNMA1表达质粒,我们发现KCNAM1抑制胃癌细胞的增殖、侵袭和转移的能力消失,这个现象表明KCNMA1通过调控PTK2的表达,参与胃癌的发生发展,而KCNMA1启动子区的高甲基化,抑制了其表达,导致其失去对PTK2的抑制能力.最后,我们检测96例有预后信息的胃癌患者KCNMA1甲基化状态,发现癌组织中高甲基化的KCNMA1提示不良的预后.[结论]本研究发现胃癌组织中启动子区异常甲基化基因KCNMA1通过调控PTK2的表达参与胃癌的发病机制及预后,为揭示胃癌的发病机制提供重要参考.
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