【摘 要】
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有机阳离子转运体OCT2 (SLC22A2)是人肾小管表皮细胞中含量最为丰富的有机阳离子转运体,对一些小分子有机阳离子内源性物质和外源性物质以及药物的肾小管分泌与重吸收发
【出 处】
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2015第11届全国药物和化学异物代谢学术会议
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有机阳离子转运体OCT2 (SLC22A2)是人肾小管表皮细胞中含量最为丰富的有机阳离子转运体,对一些小分子有机阳离子内源性物质和外源性物质以及药物的肾小管分泌与重吸收发挥着重要作用。本文发现肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)患者癌组织中OCT2的表达明显低于正常肾组织,且与正常组织相比肾癌组织中OCT2启动子区域发生了DNA的高度甲基化。进一步地研究发现,DNA的高度甲基化阻止了原癌基因MYC激活OCT2的表达,这个过程是通过破坏MYC与E-Box位点的相互作用,然后干扰MYC招募组蛋白甲基转移酶MLL1写入组蛋白H3K4me3到OCT2启动子,从而抑制OCT2的转录。根据这一表观遗传学机制,我们采用DNA甲基化酶抑制剂地西他滨成功逆转了肾癌细胞中OCT2的表达水平,进一步通过联合给药OCT2底物类抗癌药物奥沙利铂评价它们对肾癌细胞的作用。结果发现在细胞和荷瘤小鼠两种模型上地西他滨和奥沙利铂合用后对肾癌细胞表现出效果显著的杀伤作用。本研究对于临床RCC的联合用药治疗具有积极的指导意义。
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