【摘 要】
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目的：开发一种新型新型细胞色素P450 3A5 (CYP3A5)酶的特异性探针并评价其生物学应用.方法：采用重组单酶、化学抑制和相关性分析鉴定参与代谢反应的CYP亚型酶,借助分子对接
【出 处】
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2015第11届全国药物和化学异物代谢学术会议
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目的：开发一种新型新型细胞色素P450 3A5 (CYP3A5)酶的特异性探针并评价其生物学应用.方法：采用重组单酶、化学抑制和相关性分析鉴定参与代谢反应的CYP亚型酶,借助分子对接初探亚型选择性的结构基础,并应用于个体来源的13例人肝微粒体(HLM)和24例人肺癌组织S9 (HLuS9)样本的CYP3A5活性标定.结果：本研究发现具有联苯环辛烯母核结构的天然产物五味子酯戊(Schisantherin E,SE)在含有NADPH的HLM体系中可被CYP3A5亚型酶高选择性代谢生成单一脱甲基产物,核磁鉴定为2-O-脱甲基SE.重组单酶和化学抑制实验均证明了CYP3A5选择性催化作用；酶动力学结果显示SE-2-O-脱甲基反应符合米氏动力学,3A5介导的SE内在清除率高于3A4的23倍.相关性结果也显示SE在13例HLM中的2-O-脱甲基反应速度与各例HLM中的3A5蛋白含量呈高度相关(r2=0.9402,P＜0.0001).分子模拟结果显示3A5蛋白的卟啉环Fe与2-位甲氧基O表现出最佳结合模式,且3A5的Phe210与SE苯甲酸甲酯的苯环发生π-π作用,而3A4的Leu210则不发生该作用,这提示210位氨基酸可能是3A4和3A5对SE的催化选择性的关键氨基酸之一.此外,利用SE检测了24例肺癌及癌旁组织的3A5活性,结果显示肺癌组织的3A5活性明显低于癌旁肺组织的活性.结论：SE-2-O脱甲基反应可作为一种新型的CYP3A5高选择性探针反应来检测不同来源的生物样本中CYP3A5酶活.
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