以转运体为靶点提高药物生物利用度及影响策略

• 作 者: 何仲贵;
• 机 构: 沈阳药科大学
• 出 处: 2015第11届全国药物和化学异物代谢学术会议
• 发表日期: 2015年期

　　目的 以体内相应转运体为靶点，根据转运体的作用机制，底物专属性等特点，利用前体药物策略合成能在体内转运时能被特定转运蛋白识别的前药，提高母药膜渗透性，以此来改善药物分子的吸收和分布，提高生物利用度。方法 首先以阿糖胞苷、地西他滨、去羟肌苷为模型药物，以小肠寡肽转运蛋白为靶点，合成多种5'氨基酸酯前药，利用Caco-2细胞模型考察前药的膜通透性，并对其吸收机理、稳定性和体内药物动力学进行深入研究。又以胆酸转运蛋白为靶点，对模型药物阿糖胞苷和阿扎胞苷4位氨基进行胆酸修饰合成胆酸酰胺类前体药物，利用HL-60和HpG2细胞模型对前药的抗增殖活性及吸收机制进行初步研究，并考察前药的稳定性和体内药代动力学特征。结果 制备的各种前药经ESI-MS、1HNMR确证，并通过体内体外相关实验证实了这些前药是通过相关转运体介导转运的，且与母药相比，可增加药物的肠道吸收和代谢稳定性。结论 通过对母体药物分子进行结构修饰来靶向体内的药物转运蛋白，可以改善母药不良的药动学性质，提高生物利用度。这种前药策略无疑对提高药物临床疗效，降低不良反应提供了可能，将是是一种快速有效的新药创新手段。