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【摘要】目的:研究血脂康药物早期应用对慢性心衰患者心功能、细胞因子水平的影响。力法:采用随机、对照研究的方法将68例慢性充血性心衰患者(NYHA分极II-Ⅲ级)随机分为血脂康治疗组(n=36)和对照组(n=32)。血脂康药物治疗组应用血脂康1．2g/d共12周，两研究组治疗前后分别采集空腹静脉血测定血脂水平与细胞因子(IL-6，TNF-α)浓度及超声心动图检查。结果:1)血脂康治疗组治疗12周后，患者LDL-TC水平明显降低(P<0．05)，血TNF-α，IL-6水平也有明显降低(P<0．05)，对照组治疗前后水平无改善(P>0．05)。2)血脂康治疗组治疗前后心功能按NYHA分级较对照组有明显改善(P<0．0 1)，超声心动图检查LVEF有显著提高(P<0．05)。结论:血脂康药物早期治疗能降低血脂与细胞因子(TNF-α，IL-6)水平，改善心功能，有益于慢性心衰的生物学治疗策略。
【关键词】充血性心力衰竭 血脂康 胆固醇 肿瘤坏死因子-α 白介素6
Clinic study of Xuezhikang for improving cardiac function and cytokines in patients with congcstivc heart failure in early stage
Chen wei1HuQiong1Tu Chunlian2Zhou Mingcheng2Wang Ying2
【Abstract】Objective:To study the effects of Xuezhikang on patients with congestive heart failure inearly stage and to investigate the changes of blood levels of tumor necrosis factor alpha(TNF-α)、interleukin-6 and serum cholesterol level after treatment．Methods：sixty-eight patientswithCHFwere assigned to Xuezhikang group(1．2g／d of Xuezhikang for 12 weeks n=36)or control group(no lipid-lowering drugs were used n=32)in a randomized、doubled-blind、controlled study．Before and after treatment，the perementers of TNF-α IL-6 and serumcholesterolweremeasuredandanalyzed．Theheart function was evaluated，too．Results：After 12 weekes，patients receiving Xuezhikangexhibited a modest reduction in serum cholesterol level compared with control group(P<0．05)．At the same time．New York Heart Association functional class in therapygroupwaslowsignmcant．Thiscortespondedto improved left ventricular ejection fraction in the pravastatin group．(p<0．05)Serum tumor necrosis factor-α、interleukin-6 were significantly lower in the therapy group but control group had not changed．Conclusion:Xuezhikang improves cardiac function,neurohormonalimbalance，and reduces thelevelof serum cytokines associated with chronic heart failure in early stage．
【Key Words】congestive heart failureXuezhikangcholesterolTNF-αIL-6
慢性充血性心力衰竭(心衰)是心血管疾病发生，发展链的终末阶段，以呼吸困难，易疲劳和周围性水肿为特征，最终导致左室射血功能的下降,近年来研究认为：慢性心衰进展的原因除心脏功能损害、炎症和神经激素失平衡引起外，儿茶酚胺水平增高、细胞分子增加，血管紧张肽释放在心衰的病理生理进展中起着重要作用，使含他汀类药物的国产血脂康在慢性心衰防治中的作用倍受关注。有报道HMG-CoA还原酶抑制剂他汀类药物具有改善心肌细胞功能，抑制血管平滑肌细胞基质金属蛋白酶的表达，拮抗细胞因子及抗炎等非调脂作用［1］本研究旨在探讨早期应用血脂康类药物治疗对慢性心衰患者血脂水平，细胞因子和心功能的影响。
1方法与资料
1．1患者选择：(1)选自2005年5月-2006年8月，在我院急诊收治的慢性心衰患者68例，(按叶任高主编第六版《内科学》心力衰竭诊断标准)心功能NYHA II-III级，按急诊入院顺序随机分为治疗组与对照组。(2)除外标准：不稳定血流动力学状态(SBP<100mmHg，严重高血压，SBP≥180mmHg，DBP≥100mmHg)，入选前2个月内有心肌梗死，不稳定心绞痛，严重慢性阻塞性呼吸道疾病；先天性心脏疾病，临床上其它使细胞因子增加的心脏病，如风湿性心脏病，肝脏疾病(肝转氨酶2倍以上增高)，不能耐受血脂康类药物(较严重的过敏反应不能坚持服药)者。
1．2试验方法
1.2.1服药方法:所有患者在研究期间均按充血性心力衰竭治疗原则处理，两组基本治疗给予地高辛，依那普利、速尿、β受体阻滞剂等相同，血脂康药物组在发病12-48小时内采血后给予血脂康胶囊(商品名：血脂康胶囊：一北大维信生物科技有限公司生产)1．2mg／d，治疗疗程共12天。
1.2.2心功能检查:心功能评估按NYHA分级标准，心超测定要求2名超声科医师共同测值，分别在治疗前后测定左室容积与左室射血分数等。
1.2.3统计学处理:应用SAS软件系统分析，计数资料比较采用X2检验，计量资料比较采用t检验与方差分析，P<0．05为差异有显著性。
2结果
2．1两组治疗前一般情况，心功能分级，左室射血分数、血脂与基本治疗比较(见表1)，两组有关参数与基本治疗无明显差异，有可比较性(p>0．05)。
2．2治疗前后两组血脂水平与心功能比较(见表2)。
治疗组显示有效指标的改善率比对照组明显(P<0．01)，治疗组心功能改善36．3％，未改善57．6％，心功能降低6．1％。对照组改善14．2％，未改善70．1％，心功能降低15．7％。治疗组较对照组左室射血分数增加有显著性差异(p<0．01)。
2．3两组治疗前后细胞因子水平的变化(见表3)。
血脂康药物治疗后TNF-α，IL-6水平有明显降低，治疗前后比较差异有显著性(p<0．05)，对照组治疗前后细胞因子水平变化无显著性差异，且治疗后治疗组细胞因子水平与对照组比较差异有显著性(p<0．05)。
2．4副反应：治疗组1例患者在进入研究后4周时复查肝功能检查，转氨酶升高超过正常上限2倍以上，而被剔出研究。另有2例患者出现胃肠道不适及少量皮疹，但均未影响研究。
3讨论
心力衰竭是任何原因的初始心肌损伤(心肌梗死、血液动力负荷过重，炎症)引起的心肌结构和功能的变化，最后导致心室射血和充盈功能低下，在初始心肌损伤后，有多种内源性神经激素(如交感活性，RAAS系统，精氨酸加压素等，和细胞因子，(如肿瘤坏死因子α、白介素6)被激活，神经激素和细胞因子等长期的慢性激活促使心肌重塑，加重心肌损伤与心功能损害，后者又进一步激活神经激素细胞因子形成恶性循环。因此自20世纪70年代以来，心力衰竭治疗模式发生了根本的改变，从改善血流动力学障碍到强调衰竭心肌的生物学修复策略。从而确立长期干预的理念。即药物治疗仍是今后心衰治疗的主要手段，其中含洛伐他汀药物的血脂康与心衰的关系令人注目［2］。该类药物除调脂作用外，还有改善内皮功能，稳定斑块，抗炎作用、抑制血管平滑肌细胞增殖及抑制血小板聚集与血栓形成等，他汀类药物最初用于调脂治疗，在临床实践中人们逐渐发现此类药物对心衰治疗有积极作用，本研究发现治疗组在血脂降低的同时，细胞因子水平也有改善，因此对慢性心衰有积极治疗作用，Node［3］认为：不论胆固醇是否升高，是否合并冠心病，对于慢性心衰(CHF)患者给予他汀类药物治疗都有益处。
关于血脂康类药物治疗CHF的可能机制［4］如：①调节细胞膜中胆固醇合量，抑制异丙类固醇合成，此类固醇对分子转录有限速作用，如Rho，Rac，Ras［5］，抑制Rho导致内皮No产生［6］，降低内皮素-1的表达［7］。从而改善心肌细胞的功能与降低氧化应激。②促进心肌中新生血管的形成。③下调血管紧张素II受体。④恢复心脏自主神经功能降低交感神经活性。⑤抑制炎性细胞因子的产生与抗氧化作用。减缓心肌损伤进程等。本研究结果说明他汀类药物治疗后。治疗组中，细胞因子TNF-α与IL-6不但自身对照有降低，而且与对照组相比有明显降低，治疗组的NYHA分组也改善，推测与血脂康类药物具有上述机制，使左室射血分数提高，收缩期容积减少。
动物研究证明他汀能抑制MMPs基因表达［8］，而在实验性心肌梗死后左室扩张降低，MMP-9在心衰发展中起重要作用，他汀类药物能抑制巨噬细胞生长和MMP-9、MMP-3和MMP-1的表达［9］，从而改善心衰患者心功能，尽管本研究未作相关观察，但现有的临床结果显示早期应用血脂康类药物治疗心衰，确实使心功能分级提高，细胞因子水平下降。进一步的结论尚需前瞻性大规模临床随机对照研究提供更多的证据。
参考文献
1CorsiniAFluvastatin：effectsbeyondCholesterol lowering ［J］JCardiovascPharmacolTher，2000，5(2)：161-175
2Yi lmaz MB，Guray U，Guyay Y，et a1．Li pid profile of patients with aortic sterlosis might be predictive of rate of progression．Am Heart J，2004，147：76l-763
3Koichi Node，Masashi Fujitia，MasafumiKitakaze，et al．Short-termstatintherapyimprovescardiacfunction and symptoms in patients with idiopathic-dilated-cardiomyopathy Circulation,2003，108：839-843
4赵水平.他汀类药物在慢性心力衰竭防治中的研究现状．中华老年心脑血管病杂志，2004，6：289-291
5Goldstein J1，btown MS．Regulationof the mevalonate pathway［J］Nature，1990，343(2)：425
6Laufs U，LaFata V,Plutzky J，et al．Upregulation ofendothelil nitric oxide synthase by HMG-CoA reductase inhibitors［J］Circulation,1998,97(12)：1129
7Hemandez-Perera O,Perez-Sala D．Nararro-Antolin J,et al Effects of the 3-hydroxy-3-methylglutary-CoA reductase inhibitors,atorvastatin and simvastatin，on the expression of endothelin-l and endothelial nitric oxide synthase in vascular endothelial ceils［J］．J Clin Invest,1998，101(12)：2711
8BlellostaSviaD，CanavesiM，etal．HMG-CoA reductaseinhibitorsreduceMMP-9secretionby macrophages ［J］．Arteriosler thrombVasc Biol，1998，11(10)：1671
9曹国良．心肌损伤标记物与急性心肌梗死［J］．实用诊断与治疗杂志.2003，17(5)：374
作者单位：200438上海市杨浦区市东医院急诊科1
200438上海市杨浦区市东医院心内科2
【关键词】充血性心力衰竭 血脂康 胆固醇 肿瘤坏死因子-α 白介素6
Clinic study of Xuezhikang for improving cardiac function and cytokines in patients with congcstivc heart failure in early stage
Chen wei1HuQiong1Tu Chunlian2Zhou Mingcheng2Wang Ying2
【Abstract】Objective:To study the effects of Xuezhikang on patients with congestive heart failure inearly stage and to investigate the changes of blood levels of tumor necrosis factor alpha(TNF-α)、interleukin-6 and serum cholesterol level after treatment．Methods：sixty-eight patientswithCHFwere assigned to Xuezhikang group(1．2g／d of Xuezhikang for 12 weeks n=36)or control group(no lipid-lowering drugs were used n=32)in a randomized、doubled-blind、controlled study．Before and after treatment，the perementers of TNF-α IL-6 and serumcholesterolweremeasuredandanalyzed．Theheart function was evaluated，too．Results：After 12 weekes，patients receiving Xuezhikangexhibited a modest reduction in serum cholesterol level compared with control group(P<0．05)．At the same time．New York Heart Association functional class in therapygroupwaslowsignmcant．Thiscortespondedto improved left ventricular ejection fraction in the pravastatin group．(p<0．05)Serum tumor necrosis factor-α、interleukin-6 were significantly lower in the therapy group but control group had not changed．Conclusion:Xuezhikang improves cardiac function,neurohormonalimbalance，and reduces thelevelof serum cytokines associated with chronic heart failure in early stage．
【Key Words】congestive heart failureXuezhikangcholesterolTNF-αIL-6
慢性充血性心力衰竭(心衰)是心血管疾病发生，发展链的终末阶段，以呼吸困难，易疲劳和周围性水肿为特征，最终导致左室射血功能的下降,近年来研究认为：慢性心衰进展的原因除心脏功能损害、炎症和神经激素失平衡引起外，儿茶酚胺水平增高、细胞分子增加，血管紧张肽释放在心衰的病理生理进展中起着重要作用，使含他汀类药物的国产血脂康在慢性心衰防治中的作用倍受关注。有报道HMG-CoA还原酶抑制剂他汀类药物具有改善心肌细胞功能，抑制血管平滑肌细胞基质金属蛋白酶的表达，拮抗细胞因子及抗炎等非调脂作用［1］本研究旨在探讨早期应用血脂康类药物治疗对慢性心衰患者血脂水平，细胞因子和心功能的影响。
1方法与资料
1．1患者选择：(1)选自2005年5月-2006年8月，在我院急诊收治的慢性心衰患者68例，(按叶任高主编第六版《内科学》心力衰竭诊断标准)心功能NYHA II-III级，按急诊入院顺序随机分为治疗组与对照组。(2)除外标准：不稳定血流动力学状态(SBP<100mmHg，严重高血压，SBP≥180mmHg，DBP≥100mmHg)，入选前2个月内有心肌梗死，不稳定心绞痛，严重慢性阻塞性呼吸道疾病；先天性心脏疾病，临床上其它使细胞因子增加的心脏病，如风湿性心脏病，肝脏疾病(肝转氨酶2倍以上增高)，不能耐受血脂康类药物(较严重的过敏反应不能坚持服药)者。
1．2试验方法
1.2.1服药方法:所有患者在研究期间均按充血性心力衰竭治疗原则处理，两组基本治疗给予地高辛，依那普利、速尿、β受体阻滞剂等相同，血脂康药物组在发病12-48小时内采血后给予血脂康胶囊(商品名：血脂康胶囊：一北大维信生物科技有限公司生产)1．2mg／d，治疗疗程共12天。
1.2.2心功能检查:心功能评估按NYHA分级标准，心超测定要求2名超声科医师共同测值，分别在治疗前后测定左室容积与左室射血分数等。
1.2.3统计学处理:应用SAS软件系统分析，计数资料比较采用X2检验，计量资料比较采用t检验与方差分析，P<0．05为差异有显著性。
2结果
2．1两组治疗前一般情况，心功能分级，左室射血分数、血脂与基本治疗比较(见表1)，两组有关参数与基本治疗无明显差异，有可比较性(p>0．05)。
2．2治疗前后两组血脂水平与心功能比较(见表2)。
治疗组显示有效指标的改善率比对照组明显(P<0．01)，治疗组心功能改善36．3％，未改善57．6％，心功能降低6．1％。对照组改善14．2％，未改善70．1％，心功能降低15．7％。治疗组较对照组左室射血分数增加有显著性差异(p<0．01)。
2．3两组治疗前后细胞因子水平的变化(见表3)。
血脂康药物治疗后TNF-α，IL-6水平有明显降低，治疗前后比较差异有显著性(p<0．05)，对照组治疗前后细胞因子水平变化无显著性差异，且治疗后治疗组细胞因子水平与对照组比较差异有显著性(p<0．05)。
2．4副反应：治疗组1例患者在进入研究后4周时复查肝功能检查，转氨酶升高超过正常上限2倍以上，而被剔出研究。另有2例患者出现胃肠道不适及少量皮疹，但均未影响研究。
3讨论
心力衰竭是任何原因的初始心肌损伤(心肌梗死、血液动力负荷过重，炎症)引起的心肌结构和功能的变化，最后导致心室射血和充盈功能低下，在初始心肌损伤后，有多种内源性神经激素(如交感活性，RAAS系统，精氨酸加压素等，和细胞因子，(如肿瘤坏死因子α、白介素6)被激活，神经激素和细胞因子等长期的慢性激活促使心肌重塑，加重心肌损伤与心功能损害，后者又进一步激活神经激素细胞因子形成恶性循环。因此自20世纪70年代以来，心力衰竭治疗模式发生了根本的改变，从改善血流动力学障碍到强调衰竭心肌的生物学修复策略。从而确立长期干预的理念。即药物治疗仍是今后心衰治疗的主要手段，其中含洛伐他汀药物的血脂康与心衰的关系令人注目［2］。该类药物除调脂作用外，还有改善内皮功能，稳定斑块，抗炎作用、抑制血管平滑肌细胞增殖及抑制血小板聚集与血栓形成等，他汀类药物最初用于调脂治疗，在临床实践中人们逐渐发现此类药物对心衰治疗有积极作用，本研究发现治疗组在血脂降低的同时，细胞因子水平也有改善，因此对慢性心衰有积极治疗作用，Node［3］认为：不论胆固醇是否升高，是否合并冠心病，对于慢性心衰(CHF)患者给予他汀类药物治疗都有益处。
关于血脂康类药物治疗CHF的可能机制［4］如：①调节细胞膜中胆固醇合量，抑制异丙类固醇合成，此类固醇对分子转录有限速作用，如Rho，Rac，Ras［5］，抑制Rho导致内皮No产生［6］，降低内皮素-1的表达［7］。从而改善心肌细胞的功能与降低氧化应激。②促进心肌中新生血管的形成。③下调血管紧张素II受体。④恢复心脏自主神经功能降低交感神经活性。⑤抑制炎性细胞因子的产生与抗氧化作用。减缓心肌损伤进程等。本研究结果说明他汀类药物治疗后。治疗组中，细胞因子TNF-α与IL-6不但自身对照有降低，而且与对照组相比有明显降低，治疗组的NYHA分组也改善，推测与血脂康类药物具有上述机制，使左室射血分数提高，收缩期容积减少。
动物研究证明他汀能抑制MMPs基因表达［8］，而在实验性心肌梗死后左室扩张降低，MMP-9在心衰发展中起重要作用，他汀类药物能抑制巨噬细胞生长和MMP-9、MMP-3和MMP-1的表达［9］，从而改善心衰患者心功能，尽管本研究未作相关观察，但现有的临床结果显示早期应用血脂康类药物治疗心衰，确实使心功能分级提高，细胞因子水平下降。进一步的结论尚需前瞻性大规模临床随机对照研究提供更多的证据。
参考文献
1CorsiniAFluvastatin：effectsbeyondCholesterol lowering ［J］JCardiovascPharmacolTher，2000，5(2)：161-175
2Yi lmaz MB，Guray U，Guyay Y，et a1．Li pid profile of patients with aortic sterlosis might be predictive of rate of progression．Am Heart J，2004，147：76l-763
3Koichi Node，Masashi Fujitia，MasafumiKitakaze，et al．Short-termstatintherapyimprovescardiacfunction and symptoms in patients with idiopathic-dilated-cardiomyopathy Circulation,2003，108：839-843
4赵水平.他汀类药物在慢性心力衰竭防治中的研究现状．中华老年心脑血管病杂志，2004，6：289-291
5Goldstein J1，btown MS．Regulationof the mevalonate pathway［J］Nature，1990，343(2)：425
6Laufs U，LaFata V,Plutzky J，et al．Upregulation ofendothelil nitric oxide synthase by HMG-CoA reductase inhibitors［J］Circulation,1998,97(12)：1129
7Hemandez-Perera O,Perez-Sala D．Nararro-Antolin J,et al Effects of the 3-hydroxy-3-methylglutary-CoA reductase inhibitors,atorvastatin and simvastatin，on the expression of endothelin-l and endothelial nitric oxide synthase in vascular endothelial ceils［J］．J Clin Invest,1998，101(12)：2711
8BlellostaSviaD，CanavesiM，etal．HMG-CoA reductaseinhibitorsreduceMMP-9secretionby macrophages ［J］．Arteriosler thrombVasc Biol，1998，11(10)：1671
9曹国良．心肌损伤标记物与急性心肌梗死［J］．实用诊断与治疗杂志.2003，17(5)：374
作者单位：200438上海市杨浦区市东医院急诊科1
200438上海市杨浦区市东医院心内科2