【摘 要】
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生物大分子在生命活动中发挥着十分重要的作用。生物大分子之间的相互作用是其发挥生物功能的基础。理解生物大分子相互作用的分子机制可为研究生物大分子的功能提供关键线索,也是与疾病相关的生物分子药物设计的重要基础。本文针对生物大分子相互作用的研究包含如下两个方面:（1）利用分子动力学模拟对CXXC结构域识别CpG位点的过程进行研究,阐明了残基突变调控CXXC结构域功能的分子机制。（2）采用分子动力学模拟对
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生物大分子在生命活动中发挥着十分重要的作用。生物大分子之间的相互作用是其发挥生物功能的基础。理解生物大分子相互作用的分子机制可为研究生物大分子的功能提供关键线索,也是与疾病相关的生物分子药物设计的重要基础。本文针对生物大分子相互作用的研究包含如下两个方面:（1）利用分子动力学模拟对CXXC结构域识别CpG位点的过程进行研究,阐明了残基突变调控CXXC结构域功能的分子机制。（2）采用分子动力学模拟对利用隐式溶剂模型研究固有无序蛋白的可行性进行评估,为固有无序蛋白寡聚体的研究提供了扎实的基础。具体内容如下:（1）CXXC结构域特异性识别CpG位点的分子机制。CXXC结构域是一类锌指蛋白,它可以特异性识别DNA序列中的CpG位点。CXXC结构域与CpG位点的识别可能诱发混合谱系白血病等严重的疾病。实验研究显示,在CXXC结构域中引入C1188D突变可以抑制其识别CpG位点的能力,但是其中的分子机制尚不清楚。本文利用分子动力学模拟的方法对CXXC结构域识别CpG位点的过程进行了研究,发现C1188D突变诱发了 CXXC结构域的N端发生弯曲使其无法与DNA形成稳定的遭遇复合物,进而抑制了 CXXC结构域特异性识别CpG位点的能力。基于模拟结果,我们提出了 MLL1-CXXC结构域与目标DNA识别过程的双通路模型。（2）固有无序蛋白隐式溶剂模型的评估。固有无序蛋白（Intrinsically disordered proteins,IDPs）是在天然条件下无法形成稳定三维结构的一类蛋白质。大量研究显示,固有无序蛋白形成的寡聚体与糖尿病、阿尔兹海默症和帕金森症等多种疾病密切相关。为了探究隐式溶剂模型研究固有无序蛋白寡聚体的可行性,我们采用GGXGG无序短肽作为模型体系对GBHCT、GBOBCⅠ、GBOBCⅡ、GB-Neck和GB-Neck2隐式溶剂模型进行了评估。研究结果表明GBOBCⅠ是最适合描述GGXGG短肽的隐式溶剂模型。但是目前的隐式溶剂模型还需要进一步的改进:1)在所有测试的隐式溶剂模型中GGXGG的X残基更倾向于形成β-sheet结构;2)隐式溶剂模型的停留概率远低于显式溶剂模型。
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