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损伤引起的静息状态干细胞激活的增殖对于组织修复和再生很重要。尽管在过去的研究中对激活状态的干细胞的增殖和分化方面已经取得了很大的进展，但对于响应损伤反应而直接激活稳态下静息的干细胞的外在信号知之甚少。嗅觉上皮是假复层上皮，由支持细胞、微绒毛细胞、Bowman’s腺体细胞、嗅觉感觉神经元、激活状态的干细胞球状基底细胞、静息状态的干细胞水平基底细胞和其他类型细胞组成。嗅觉上皮在损伤之后，静息的水平基底细胞快速激活，迅速分裂增殖，分化形成嗅觉上皮中各种类型的细胞并逐步恢复嗅觉功能。嗅觉上皮为研究干细胞静息/激活转换提供了一个极好的模型。
神经胶质相关细胞粘附分子NrCAM是免疫球蛋白超家族中的一个成员，作为跨膜蛋白其胞外结构域能够被基质金属蛋白酶MMP和解整合素金属蛋白酶ADAM切割，脱落的NrCAM可以作用于表皮生长因子受体EGFR，从而激活EGFR下游信号通路，引发细胞行为。我们首先通过单细胞转录组测序技术分析了嗅觉上皮中各种细胞类型的基因表达情况，发现Nrcam和其他水平基底细胞的标记基因相似，都能够在水平基底细胞类群中检测到。通过免疫荧光共定位实验，进一步证实了NrCAM是一个新的水平基底细胞的标记蛋白。接下来，我们通过嗅觉上皮cDNA序列分析，发现了Nrcam基因的37种转录本，其中大部分转录本未被报道。
严重损伤能够引发嗅觉上皮中的大量细胞死亡并且激活水平基底细胞。我们发现，在嗅觉上皮损伤的早期，水平基底细胞表面的EGFR受体被磷酸化，并且水平基底细胞发生大量分裂增殖，在损伤后第二天和第三天形成2-3层细胞，之后水平基底细胞的增殖水平和数量逐步恢复到正常静息状态。在嗅觉上皮损伤过程中，EGFR受体激活可能需要金属蛋白酶参与切割形成能够激活EGFR的配体。同时，部分金属蛋白酶基因的表达也受到EGFR信号通路的调控形成正反馈环路，我们通过RT-PCR和荧光定量PCR确定了在正常和损伤嗅觉上皮中差异表达的基质金属蛋白酶Mmp基因和解整合素金属蛋白酶Adam基因。
为了探究MMP和EGFR受体的对水平基底细胞分裂增殖的影响，我们通过嗅觉上皮类器官和小鼠嗅觉上皮损伤模型，发现MMP抑制剂和EGFR抑制剂均可在体外和体内阻碍水平基底细胞的增殖，而外源性NrCAM能够补偿MMP抑制剂对水平基底细胞增殖的抑制作用，而不能补偿EGFR抑制剂对水平基底细胞增殖的抑制作用。长期使用MMP抑制剂和EGFR抑制剂刺激，能够延缓嗅觉上皮损伤之后组织结构和嗅觉功能的恢复。活性氧可以激活金属蛋白酶的活性，低浓度过氧化氢灌注鼻腔能够诱发水平基底细胞的分裂增殖，而高浓度的过氧化氢灌注鼻腔则会造成嗅觉上皮损伤。
总之，我们发现在嗅觉上皮中，水平基底细胞能够被NrCAM刺激，NrCAM在嗅觉上皮损伤后被MMP从细胞质膜上切割，脱落的NrCAM作用于水平基底细胞表面的EGFR受体，引发水平基底细胞的增殖和分化，从而重建嗅觉上皮和恢复嗅觉功能。我们的数据表明NrCAM是通过激活水平基底细胞表面的EGFR受体及其下游信号通路介导损伤诱导的静态干细胞活化的胞外信号分子。
神经胶质相关细胞粘附分子NrCAM是免疫球蛋白超家族中的一个成员，作为跨膜蛋白其胞外结构域能够被基质金属蛋白酶MMP和解整合素金属蛋白酶ADAM切割，脱落的NrCAM可以作用于表皮生长因子受体EGFR，从而激活EGFR下游信号通路，引发细胞行为。我们首先通过单细胞转录组测序技术分析了嗅觉上皮中各种细胞类型的基因表达情况，发现Nrcam和其他水平基底细胞的标记基因相似，都能够在水平基底细胞类群中检测到。通过免疫荧光共定位实验，进一步证实了NrCAM是一个新的水平基底细胞的标记蛋白。接下来，我们通过嗅觉上皮cDNA序列分析，发现了Nrcam基因的37种转录本，其中大部分转录本未被报道。
严重损伤能够引发嗅觉上皮中的大量细胞死亡并且激活水平基底细胞。我们发现，在嗅觉上皮损伤的早期，水平基底细胞表面的EGFR受体被磷酸化，并且水平基底细胞发生大量分裂增殖，在损伤后第二天和第三天形成2-3层细胞，之后水平基底细胞的增殖水平和数量逐步恢复到正常静息状态。在嗅觉上皮损伤过程中，EGFR受体激活可能需要金属蛋白酶参与切割形成能够激活EGFR的配体。同时，部分金属蛋白酶基因的表达也受到EGFR信号通路的调控形成正反馈环路，我们通过RT-PCR和荧光定量PCR确定了在正常和损伤嗅觉上皮中差异表达的基质金属蛋白酶Mmp基因和解整合素金属蛋白酶Adam基因。
为了探究MMP和EGFR受体的对水平基底细胞分裂增殖的影响，我们通过嗅觉上皮类器官和小鼠嗅觉上皮损伤模型，发现MMP抑制剂和EGFR抑制剂均可在体外和体内阻碍水平基底细胞的增殖，而外源性NrCAM能够补偿MMP抑制剂对水平基底细胞增殖的抑制作用，而不能补偿EGFR抑制剂对水平基底细胞增殖的抑制作用。长期使用MMP抑制剂和EGFR抑制剂刺激，能够延缓嗅觉上皮损伤之后组织结构和嗅觉功能的恢复。活性氧可以激活金属蛋白酶的活性，低浓度过氧化氢灌注鼻腔能够诱发水平基底细胞的分裂增殖，而高浓度的过氧化氢灌注鼻腔则会造成嗅觉上皮损伤。
总之，我们发现在嗅觉上皮中，水平基底细胞能够被NrCAM刺激，NrCAM在嗅觉上皮损伤后被MMP从细胞质膜上切割，脱落的NrCAM作用于水平基底细胞表面的EGFR受体，引发水平基底细胞的增殖和分化，从而重建嗅觉上皮和恢复嗅觉功能。我们的数据表明NrCAM是通过激活水平基底细胞表面的EGFR受体及其下游信号通路介导损伤诱导的静态干细胞活化的胞外信号分子。