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背景：
糖尿病是严重危害人类健康的重大疾病。据国际糖尿病联盟统计，2019年中国约有1.164亿人罹患糖尿病，据估计，其中有6520万的患者未被确诊。糖尿病已成为我国主要的公共健康问题。
糖尿病属于传统中医理论中的“消渴”病的范畴，其成因多为禀赋异常、过食肥甘、多坐少动等。“消渴饮水”方是治疗“消渴”病的中医古方，始载于唐代崔元亮《海上集验方》，在重要本草典籍如《证类本草》、《本草纲目》中均有收录。消渴饮水组分复方是以该古方为基础，增加决明子，按照现代工艺分别制备黄连提取物、湖北麦冬多糖提取物、苦瓜提取物及决明子提取物，并由该四种组分组合而成。
目的：
本研究的主要目的在于形成药效物质基本明确、配伍剂量合理、制备工艺稳定、质量基本可控的组分复方，初步阐明组分复方对于2型糖尿病的治疗与糖尿病肾病的预防作用、相关的作用机制及其安全性，为组分复方候选药物的成药性评价提供依据。
方法：
以主要有效成分为指标进行富集，兼顾传统药用经验，分别纯化制备黄连提取物、湖北麦冬多糖提取物、苦瓜提取物及决明子提取物，采用高效液相色谱法等技术手段对四种提取物的多批次样品进行定性和定量分析，对其质量属性作出规定。综合运用多种生物信息学平台，对组分复方抗糖尿病的成分-靶点-信号通路进行网络药理学分析。利用均匀设计实验设计方法，以链脲佐菌素(STZ)合并高脂高糖饲料导致的糖尿病小鼠为模型，开展组分复方配伍剂量优化的研究。以STZ合并高脂高糖饲料诱导的2型糖尿病大鼠为模型，对组分复方的抗糖尿病、防治糖尿病肾病作用进行综合评价并探究其作用机制。采取最大耐受量法，进行组分复方的急性毒性评价。
结果：
按照规范的工艺分别制备各提取物10批样品，制备工艺和组分的质量控制方法研究表明，组分质量相对一致，制备工艺具有较好稳定性。组分质量标准如下，①黄连提取物：表小檗碱不少于3%，黄连碱不少于10%，巴马汀不少于5%，小檗碱不少于28%,上述四种生物碱的总含量不少于50%；②湖北麦冬多糖提取物：重均分子量范围为3000-5000Da，总糖含量不少于90%，果糖与葡萄糖含量比值范围为17~22:1；③苦瓜提取物：苦瓜皂苷L不少于0.1%，7β,25-dihydrocucurbita-5,23(E)-dien-19-al-3-O-β-D-allopyranoside不少于0.05%，苦瓜皂苷F2不少于0.1%，上述三种皂苷总含量不少于0.3%；④决明子提取物：决明子苷不少于3%，红镰霉素-6-O-β-龙胆二糖苷不少于2%，橙黄决明素-6-O-葡萄糖苷不少于1.5%，决明子苷C不少于1%，橙黄决明素不少于1%，上述五种化合物总含量不少于10%。
网络药理学分析显示，组分复方中主要化学成分可能是通过对76个主要靶点的调控，治疗2型糖尿病及其并发症。组分复方作用网络的关键节点是蛋白激酶B(Akt)，磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)，胰岛素受体底物(IRS)，肿瘤坏死因子(TNF)等。组分复方通过胰岛素、PI3K/Akt、腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)、脂肪因子、叉头转录因子O(FoxO)等信号通路，缓解机体的胰岛素抵抗，调节机体糖脂代谢，从而治疗2型糖尿病。另外，组分复方还可以通过PI3K/Akt与TNF通路介导的细胞分化与凋亡机制、缺氧诱导因子-1(HIF-1)通路介导的缺氧保护机制、血管内皮生长因子(VEGF)通路介导的血管生成机制等，对糖尿病并发症具有保护作用。
通过配伍剂量筛选实验、中医药理论、二次多项式回归方程计算结果综合分析，确定了优化后的消渴饮水组分复方配方，即黄连提取物、湖北麦冬多糖提取物、苦瓜提取物、决明子提取物的比例为1.81:4.63:2.63:0.93。
糖尿病大鼠的实验结果表明，组分复方可有效改善糖尿病大鼠糖脂代谢，保护肾功能。组分复方可改善胰岛受损情况、改善肾脏病理变化。组分复方能降低血清中炎症因子的表达，改善糖尿病大鼠体内的氧化应激环境。
组分复方治疗糖尿病的主要机制可能是，上调肝脏InsR，IRS-1，PI3K，Akt，葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)的表达，从而改善胰岛素信号通路传导；促进肝脏AMPK的磷酸化，调节糖尿病大鼠能量代谢状况。组分复方还可以通过下调肾脏RAGE、VEGF的表达量，延缓糖尿病肾病病程的发展，从而防治糖尿病肾病。
KM小鼠对组分复方的最大耐受量为25200mg/kg，相当于人日服剂量的434倍。
结论：
“消渴饮水”组分复方对“消渴”病见肺胃热盛、胃肠实热等证候具有一定疗效，可用于2型糖尿病早中期合并脂代谢紊乱的治疗。本研究建立了其稳定的制备工艺和质量控制方法，形成了科学合理的组分剂量配比，用网络药理学筛选、小鼠和大鼠两种动物模型证实了组分复方对糖尿病的治疗作用以及对糖尿病肾病的预防作用，阐明了其多成分多靶点复合通路的综合作用机制，急性毒性实验未见明显的毒副作用。因此，本研究证明了“消渴饮水”组分复方治疗2型糖尿病及预防糖尿病肾病的有效性和安全性，为候选药物及其新药的进一步研究提供了可靠依据。
糖尿病是严重危害人类健康的重大疾病。据国际糖尿病联盟统计，2019年中国约有1.164亿人罹患糖尿病，据估计，其中有6520万的患者未被确诊。糖尿病已成为我国主要的公共健康问题。
糖尿病属于传统中医理论中的“消渴”病的范畴，其成因多为禀赋异常、过食肥甘、多坐少动等。“消渴饮水”方是治疗“消渴”病的中医古方，始载于唐代崔元亮《海上集验方》，在重要本草典籍如《证类本草》、《本草纲目》中均有收录。消渴饮水组分复方是以该古方为基础，增加决明子，按照现代工艺分别制备黄连提取物、湖北麦冬多糖提取物、苦瓜提取物及决明子提取物，并由该四种组分组合而成。
目的：
本研究的主要目的在于形成药效物质基本明确、配伍剂量合理、制备工艺稳定、质量基本可控的组分复方，初步阐明组分复方对于2型糖尿病的治疗与糖尿病肾病的预防作用、相关的作用机制及其安全性，为组分复方候选药物的成药性评价提供依据。
方法：
以主要有效成分为指标进行富集，兼顾传统药用经验，分别纯化制备黄连提取物、湖北麦冬多糖提取物、苦瓜提取物及决明子提取物，采用高效液相色谱法等技术手段对四种提取物的多批次样品进行定性和定量分析，对其质量属性作出规定。综合运用多种生物信息学平台，对组分复方抗糖尿病的成分-靶点-信号通路进行网络药理学分析。利用均匀设计实验设计方法，以链脲佐菌素(STZ)合并高脂高糖饲料导致的糖尿病小鼠为模型，开展组分复方配伍剂量优化的研究。以STZ合并高脂高糖饲料诱导的2型糖尿病大鼠为模型，对组分复方的抗糖尿病、防治糖尿病肾病作用进行综合评价并探究其作用机制。采取最大耐受量法，进行组分复方的急性毒性评价。
结果：
按照规范的工艺分别制备各提取物10批样品，制备工艺和组分的质量控制方法研究表明，组分质量相对一致，制备工艺具有较好稳定性。组分质量标准如下，①黄连提取物：表小檗碱不少于3%，黄连碱不少于10%，巴马汀不少于5%，小檗碱不少于28%,上述四种生物碱的总含量不少于50%；②湖北麦冬多糖提取物：重均分子量范围为3000-5000Da，总糖含量不少于90%，果糖与葡萄糖含量比值范围为17~22:1；③苦瓜提取物：苦瓜皂苷L不少于0.1%，7β,25-dihydrocucurbita-5,23(E)-dien-19-al-3-O-β-D-allopyranoside不少于0.05%，苦瓜皂苷F2不少于0.1%，上述三种皂苷总含量不少于0.3%；④决明子提取物：决明子苷不少于3%，红镰霉素-6-O-β-龙胆二糖苷不少于2%，橙黄决明素-6-O-葡萄糖苷不少于1.5%，决明子苷C不少于1%，橙黄决明素不少于1%，上述五种化合物总含量不少于10%。
网络药理学分析显示，组分复方中主要化学成分可能是通过对76个主要靶点的调控，治疗2型糖尿病及其并发症。组分复方作用网络的关键节点是蛋白激酶B(Akt)，磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)，胰岛素受体底物(IRS)，肿瘤坏死因子(TNF)等。组分复方通过胰岛素、PI3K/Akt、腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)、脂肪因子、叉头转录因子O(FoxO)等信号通路，缓解机体的胰岛素抵抗，调节机体糖脂代谢，从而治疗2型糖尿病。另外，组分复方还可以通过PI3K/Akt与TNF通路介导的细胞分化与凋亡机制、缺氧诱导因子-1(HIF-1)通路介导的缺氧保护机制、血管内皮生长因子(VEGF)通路介导的血管生成机制等，对糖尿病并发症具有保护作用。
通过配伍剂量筛选实验、中医药理论、二次多项式回归方程计算结果综合分析，确定了优化后的消渴饮水组分复方配方，即黄连提取物、湖北麦冬多糖提取物、苦瓜提取物、决明子提取物的比例为1.81:4.63:2.63:0.93。
糖尿病大鼠的实验结果表明，组分复方可有效改善糖尿病大鼠糖脂代谢，保护肾功能。组分复方可改善胰岛受损情况、改善肾脏病理变化。组分复方能降低血清中炎症因子的表达，改善糖尿病大鼠体内的氧化应激环境。
组分复方治疗糖尿病的主要机制可能是，上调肝脏InsR，IRS-1，PI3K，Akt，葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)的表达，从而改善胰岛素信号通路传导；促进肝脏AMPK的磷酸化，调节糖尿病大鼠能量代谢状况。组分复方还可以通过下调肾脏RAGE、VEGF的表达量，延缓糖尿病肾病病程的发展，从而防治糖尿病肾病。
KM小鼠对组分复方的最大耐受量为25200mg/kg，相当于人日服剂量的434倍。
结论：
“消渴饮水”组分复方对“消渴”病见肺胃热盛、胃肠实热等证候具有一定疗效，可用于2型糖尿病早中期合并脂代谢紊乱的治疗。本研究建立了其稳定的制备工艺和质量控制方法，形成了科学合理的组分剂量配比，用网络药理学筛选、小鼠和大鼠两种动物模型证实了组分复方对糖尿病的治疗作用以及对糖尿病肾病的预防作用，阐明了其多成分多靶点复合通路的综合作用机制，急性毒性实验未见明显的毒副作用。因此，本研究证明了“消渴饮水”组分复方治疗2型糖尿病及预防糖尿病肾病的有效性和安全性，为候选药物及其新药的进一步研究提供了可靠依据。