论文部分内容阅读
全世界每年会实施超过2亿3千万台手术，并且这个数字还在逐年递增。其中，高达75%的患者术后疼痛缓解不足，进而导致活动能力下降等一系列并发症，严重影响其日常生活。临床上缓解疼痛主要为药物治疗，对中、重度疼痛患者，阿片类药物发挥着重要作用，然而长期使用阿片可能会导致严重的副作用。美洛昔康（MLX）作为非甾体抗炎药，与阿片类镇痛药物相比，具有较低的胃肠道反应、副作用较小等优点，同时与其他非甾体抗炎药相比，具有较小的不良反应。然而MLX属于BCS（生物药剂学分类系统）Ⅱ类药物，难溶于水，口服吸收起效慢，限制了其在术后急性疼痛领域的应用。
本研究采用介质研磨法制备可供静脉注射的美洛昔康纳米混悬液（MLX-NS），旨在克服美洛昔康因水溶性差而导致的口服后吸收缓慢的问题，并可实现静脉注射后快速起效且具一定缓释作用，为进一步开发美洛昔康纳米制剂提供依据。研究对美洛昔康纳米混悬液的处方及工艺分别进行了优化，以制备溶出速率快且稳定的制剂，并考察了美洛昔康纳米混悬液大鼠体内药物释放特性，主要研究内容如下：
1.处方前研究
研究对美洛昔康的基本理化性质进行考察，通过扫描电镜和显微镜表征了美洛昔康的外貌形态，采用马尔文3000测定原料药的粒径分布，X射线衍射确定晶型，结果显示美洛昔康原料药平均粒径为22.9μm，通过X射线衍射检测，确认了原料药的晶型。建立了准确可靠的美洛昔康体外分析高效液相色谱测定方法。
2.美洛昔康纳米混悬液处方优化
研究对美洛昔康纳米混悬液的处方进行优化，主要包括润湿剂和稳定剂的筛选。研究以润湿性、粒度以及体外释放等为评价指标考察了不同种类（吐温类、司盘类以及泊洛沙姆）润湿剂及用量对纳米混悬液的影响，最终筛选出合适的润湿剂；研究以粒度、电位、体外释放、沉降曲线以及短期稳定性等为评价指标考察了不同种类稳定剂及用量对纳米混悬液的影响。经研究确定最优处方为0.5%吐温20为润湿剂，0.5%胆酸钠为稳定剂。
3.美洛昔康纳米混悬液的制备工艺优化及表征
研究采用介质研磨法制备美洛昔康纳米混悬液，对制备工艺参数进行优化，以混悬液粒径、Zeta电位、短期稳定性为评价指标对研磨珠尺寸、研磨转速、研磨时间三种工艺因素进行优化。经研究确定最优制备工艺为研磨珠尺寸为0.4mm，研磨转速2000rpm，研磨时间3h。采用最优处方及工艺制备的MLX-NS平均粒径为132.7nm，Zeta电位为-26.3mV，XRD结果显示研磨前后晶型未发生改变，体外释放结果显示MLX-NS与原料药相比溶出速率显著增加，5min时释放达15%，2h即可释放完全（＞85%），常温放置90天制剂性质无显著性变化。
4.美洛昔康纳米混悬液体内药代动力学研究
研究以大鼠为模型动物考察了美洛昔康纳米混悬液的体内药动学特性，研究结果显示，大鼠静脉注射MLX-NS后，可持续释放药物48h，5min时血药浓度达到峰值Cmax为5.1μg/mL，T1/2为35.5h，可实现药物的快速起效并可持续释放药物。动物实验发现相比于口服片剂，美洛昔康纳米混悬液在大鼠体内可以明显加快体内释放速率，粒度不同会影响释放速率。给药剂量加倍后，Cmax和AUC随之增加，但释药周期并无明显的延长。
综上所述，本研究制备的美洛昔康纳米混悬液可以显著提高药物的溶出速率，达到快速起效，又能缓慢释药的效果，为进一步开发快速起效并可持续释药的美洛昔康纳米制剂提供参考。
本研究采用介质研磨法制备可供静脉注射的美洛昔康纳米混悬液（MLX-NS），旨在克服美洛昔康因水溶性差而导致的口服后吸收缓慢的问题，并可实现静脉注射后快速起效且具一定缓释作用，为进一步开发美洛昔康纳米制剂提供依据。研究对美洛昔康纳米混悬液的处方及工艺分别进行了优化，以制备溶出速率快且稳定的制剂，并考察了美洛昔康纳米混悬液大鼠体内药物释放特性，主要研究内容如下：
1.处方前研究
研究对美洛昔康的基本理化性质进行考察，通过扫描电镜和显微镜表征了美洛昔康的外貌形态，采用马尔文3000测定原料药的粒径分布，X射线衍射确定晶型，结果显示美洛昔康原料药平均粒径为22.9μm，通过X射线衍射检测，确认了原料药的晶型。建立了准确可靠的美洛昔康体外分析高效液相色谱测定方法。
2.美洛昔康纳米混悬液处方优化
研究对美洛昔康纳米混悬液的处方进行优化，主要包括润湿剂和稳定剂的筛选。研究以润湿性、粒度以及体外释放等为评价指标考察了不同种类（吐温类、司盘类以及泊洛沙姆）润湿剂及用量对纳米混悬液的影响，最终筛选出合适的润湿剂；研究以粒度、电位、体外释放、沉降曲线以及短期稳定性等为评价指标考察了不同种类稳定剂及用量对纳米混悬液的影响。经研究确定最优处方为0.5%吐温20为润湿剂，0.5%胆酸钠为稳定剂。
3.美洛昔康纳米混悬液的制备工艺优化及表征
研究采用介质研磨法制备美洛昔康纳米混悬液，对制备工艺参数进行优化，以混悬液粒径、Zeta电位、短期稳定性为评价指标对研磨珠尺寸、研磨转速、研磨时间三种工艺因素进行优化。经研究确定最优制备工艺为研磨珠尺寸为0.4mm，研磨转速2000rpm，研磨时间3h。采用最优处方及工艺制备的MLX-NS平均粒径为132.7nm，Zeta电位为-26.3mV，XRD结果显示研磨前后晶型未发生改变，体外释放结果显示MLX-NS与原料药相比溶出速率显著增加，5min时释放达15%，2h即可释放完全（＞85%），常温放置90天制剂性质无显著性变化。
4.美洛昔康纳米混悬液体内药代动力学研究
研究以大鼠为模型动物考察了美洛昔康纳米混悬液的体内药动学特性，研究结果显示，大鼠静脉注射MLX-NS后，可持续释放药物48h，5min时血药浓度达到峰值Cmax为5.1μg/mL，T1/2为35.5h，可实现药物的快速起效并可持续释放药物。动物实验发现相比于口服片剂，美洛昔康纳米混悬液在大鼠体内可以明显加快体内释放速率，粒度不同会影响释放速率。给药剂量加倍后，Cmax和AUC随之增加，但释药周期并无明显的延长。
综上所述，本研究制备的美洛昔康纳米混悬液可以显著提高药物的溶出速率，达到快速起效，又能缓慢释药的效果，为进一步开发快速起效并可持续释药的美洛昔康纳米制剂提供参考。