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背景：
高血压目前患病率高达27.9%，血压水平与心脑血管疾病成连续的正相关关系，是其最主要的危险因素，难治性高血压，其发生率占高血压的5-10%。高血压是脑卒中、冠心病、心律失常、慢性肾功能不全、心力衰竭等的基础疾病，尤其是脑卒中，中国高血压患者发生脑卒中发病率极高，是冠心病的5倍。在难治性高血压患者中，与血压不达标患者相比，血压达标的患者脑卒中、总死亡、心肌梗死、肾功能不全、心力衰竭等不良事件可下降2.3倍。高血压与肾交感神经激活密切相关，研究表明减少肾脏交感神经分布范围、减少其活性可使血压下降。肾脏的自主神经主要是支配交感神经，肾交感神经分布于肾动脉外侧壁浅表部位。研究实，肾交感神经的激活可导致去甲肾上腺素的产生及释放。去甲肾上腺素与肾小球球旁细胞的β1受体结合，直接增加肾素分泌，激活RAS系统，从而升高血压；作用于α1受体使肾血管收缩，钠盐重吸收增加，间接介导肾素释放，增加后负荷及容量负荷从而进一步升高血压。目前许多经皮肾动脉内膜射频消融术治疗难治性高血压的研究结果并不一致，针对肾动脉内膜射频消融术的前期临床未得到充分一致性的阳性预期结果，究其原因可能与种族、手术方式、入组人群的差异性、对肾动脉内膜的交感神经去除不完全一致等多种因素有关。肾动脉交感神经大多分布距肾动脉内膜2-10mm的范围内，肾动脉交感神经分布变异性较大，分布在肾动脉内膜2-10mm，大部分分布于肾动脉外膜，目前研究显示肾动脉交感神经对血压影响较大，因此对肾动脉外膜去交感神经术治疗难治性高血压也可能成为更加有效控制难治性高血压新的方法。
第一部分肾动脉内、外膜射频消融术对比格犬血压及相关影响
目的：
通过比较肾动脉外膜和肾动脉内膜射频消融术后肾脏交感活性物质如肾素、血管紧张素、肾上腺素等的变化，评估射频消融对比格犬血压、心率影响。通过肾动脉造影观察肾动脉形态，了解肾动脉大体形态，明确两种射频消融方法是否造成肾动脉狭窄，通过观察射频消融后肾动脉病理改变，评价肾动脉内、外膜射频消融导致消融局部肾动脉内皮或外膜损伤、而导致动脉硬化的风险，进而对两种手术方法的安全性及降压的有效性进行评价。
方法：
24只高血压比格犬模型随机分为3组，肾动脉内膜射频消融组和肾动脉外膜射频消融组及对照组。对照组比格犬仅行经皮肾动脉造影术；不进行内膜或外膜等任何手术干预，实验组比格犬除给予肾动脉造影术外，还进行手术干预治疗，内膜组给予经皮肾动脉内膜射频消融术；外膜组给予肾动脉外膜射频消融术。所有比格犬均测量基础心率、血压及手术3月后心率、血压，术后3个月行肾动脉造影并检测其肾脏交感活性物质；3月后对照组及试验组均处死，处死前抽取外周静脉血；进行血清儿茶酚胺(catecholamine，CA)测定、酪氨酸羟化酶(Tyrosine hydroxylase, TH)蛋白表达水平、肾素(plasma renin activity，PRA)、血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)及去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)检测，所有肾动脉行常规病理组织学检查观察肾动脉血管壁形态学和组织细胞学变化。
结果：
1、肾动脉造影及射频术后1个月对比三组比格犬肾脏组织中去甲肾上腺素的(norepinephrine，NE )含量，对照组为562.57±98.91ng/g、内膜组为396.48±84.37ng/g，外膜组为321.85±35.73ng/g；内膜组和外膜组肾组织NE含量较对照组明显下降(分别P=0.015，P＜0.001)；与肾动脉内膜射频消融组相比，肾动脉外膜射频消融组肾脏组织中NE含量下降更明显(P=0.001)。比较术后3个月NE含量变化，对照组肾组织去甲肾上腺素含量为559.86±31.67ng/g、肾动脉内膜组射频消融和肾动脉外膜射频消融组肾组织中去甲肾上腺素含量分别为，416.61±19.22ng/g，345.57±22.99ng/g；内膜组和外膜组肾脏组织中NE含量比对照组显著降低(均P＜0.001)；外膜组比内膜组肾脏组织中NE含量降低更明显(P=0.003)。
2、肾动脉HE染色显示，对照组肾动脉交感神经束由一层薄的纤维结缔组织包裹，交感神经束周围无增生的纤维结缔组织，外膜组与内膜组相比，肾动脉交感神经束周围的纤维结缔组织明显增厚。
3、术前内膜组、外膜组及对照组均予以直接肾素活性测定；含量分别是1.82±0.59ng/ml，1.87±0.31ng/ml，1.84±0.49ng/ml。血管紧张素Ⅱ分别为76.25±6.32pg/ml，75.79±5.98pg/ml，76.09±5.72pg/ml。术后3个月内膜组、外膜组和对照组测定肾素活性含量分别是；1.56±0.33ng/ml，1.41±0.27ng/ml，1.79±0.52ng/ml，血管紧张素II分别是72.31±3.78pg/ml，70.42±4.52pg/ml，75.83±6.14pg/ml内膜组及外膜组肾素、血管紧张素II水平较术前均有下降(P＜0.001)，外膜组较内膜组下降更明显。
4、三组比格犬术前基础平均动脉压分别为：肾动脉内膜射频消融组(129.09±8.75)mmHg，肾动脉外膜射频消融组(128.89±8.74)mmHg，对照组(128.75±8.08)mmHg，三组比格犬血压射频消融术前无明显差异(P＞0.05)；肾动脉射频消融去神经术3个月后，平均动脉压别为：肾动脉内膜射频消融组(117.82±8.93)mmHg、肾动脉外膜射频消融组(116.55±7.25)mmHg(P=0.07)、对照组(125.82±7.93)mmHg(P＜0.001)，肾动脉内、外膜射频消融术后血压均有所下降，肾动脉外膜射频消融组血压下降较肾动脉内膜射频消融组更明显(P＜0.001)，对照组无明显变化。
5、术前内膜组、外膜组及对照组均予以血浆儿茶酚胺活性测定；含量分别是436.85±105.59nmol/24h，442.87±112.32nmol/24h，439.82±109.79nmol/24h。术后3个月肾动脉射频消融内膜组、肾动脉外膜射频消融组和对照组测定儿茶酚胺含量分别是；421.78±89.37nmol/24h，430.19±97.27nmol/24h，397.79±98.52nmol/24h，内膜组及外膜组儿茶酚胺含量较术前均有下降(P＜0.001)，外膜组较内膜组下降更明显。
6、三组比格犬术前基线心率分别为：肾动脉内膜射频消融组(107.52±8.91)次/分，肾动脉外膜射频消融组(108.89±9.56)次/分，对照组(107.75±8.31)次/分，实验组和对照组比格犬心率在射频消融术前无明显差异(P＞0.05)；肾动脉射频消融去神经术3个月后，三组比格犬平均心率别为：肾动脉内膜射频消融组(104.76±8.16)次/分、肾动脉外膜射频消融组(102.09±8.52)mmHg次/分、对照组(106.71±7.86)次/分，对照组、肾动脉内、外膜组射频消融术后3月心率均有所下降(P＜0.001)，肾动脉外膜射频消融组心率下降较肾动脉内膜射频消融组稍明显，但两者相比无统计学意义(P＞0.001)，对照组心率有下降趋势(P＞0.001)无明显变化。
7、不良反应情况，术后1个月，在肾动脉内膜射频消融组彩超发现一侧肾脏发生萎缩，肾动脉造影显示左肾动脉狭窄，肾动脉外膜射频消融组、其他肾动脉内膜射频消融组及对照组未发生肾动脉狭窄，肾动脉造影显示肾动脉和肾脏在3个月内无明显形态改变。
结论：
1．本实验通过评估肾素、心率、肾组织酪氨酸羟化酶、肾脏组织中去甲肾上腺素含量等指标证实，肾动脉外膜射频消融术及肾动脉内膜射频消融术在一定程度上均可降低比格犬肾脏交感神经活性；
2．通过对比心率、相关激素水平及血压变化证实；经皮肾动脉外膜射频消融术比经皮肾动脉内膜射频消融术对肾脏交感神经活性抑制更明显，降压效果更显著。
3．对比肾动脉内膜及肾动脉外膜射频消融术后病理结果，肾动脉外膜射频消融术肾动脉狭窄风险更低、血压下降更有效。
第二部分肾动脉外膜射频消融对难治性高血压患者血压的影响
目的：
评价肾动脉外膜射频消融术对人体肾脏交感活性、血压的影响，进而评价肾动脉外膜去神经术的降压疗效及可行性。
方法：
选难治性高血压患者20人，随机分为2组，一组为肾动脉外膜去神经术组，一组为药物治疗组。术前完善血压、心率、去甲肾上腺素、肾功能、肾素、血管紧张素II及肾动脉核磁共振，并于术后1个月进行随访肾功能、血压、心率变化，术后3个月随访检查肾功能、去甲肾上腺素、肾素、血管紧张素II、肾动脉核磁共振及血压、心率变化情况。
结果：
1、术前两组患者基线血压；肾动脉外膜射频消融组血压：收缩压为(152.73±9.56)mmHg、舒张压为(98.15±8.22)mmHg；对照组血压：收缩压为(151.15±9.27)mmHg；舒张压为(96.06±6.78)mmHg。肾素活性；肾动脉外膜射频组(2.13±0.29)ng/ml、对照组(2.21±0.23)ng/ml。血管紧张素II水平；肾动脉外膜射消融频消融组(79.82±6.89)pg/ml，对照组(78.92±7.03)pg/ml。心率；肾动脉外膜射频消融组(86.72±8.17)次/分，对照组(87.55±8.51)次/分水平无明显统计学差异，(P＜0.001)。
2、两组患者术前均行肾动脉MRA检查，均显示无肾动脉狭窄，10例肾动脉外膜射频消融术后3月复查肾动脉核磁共振均未发现肾动脉狭窄。
3、肾动脉外膜射频消融术治疗组术后3个月去甲肾上腺素、肾素、血管紧张素II、血压、心率均较术前下降，(P＜0.0197)。
结论：
1、通过观察肾素、儿茶酚胺、血管紧张素II等变化，研究证实肾动脉外膜射频消融术可抑制人体肾脏交感神经活性，从而降低血压、心率。
2、通过观察心率、肾动脉MRA、血压等指标，本实验证实肾动脉外膜射频消融术降压疗效是明显的，手术是安全、可行的，其降压作用优于仅仅传统药物治疗。
高血压目前患病率高达27.9%，血压水平与心脑血管疾病成连续的正相关关系，是其最主要的危险因素，难治性高血压，其发生率占高血压的5-10%。高血压是脑卒中、冠心病、心律失常、慢性肾功能不全、心力衰竭等的基础疾病，尤其是脑卒中，中国高血压患者发生脑卒中发病率极高，是冠心病的5倍。在难治性高血压患者中，与血压不达标患者相比，血压达标的患者脑卒中、总死亡、心肌梗死、肾功能不全、心力衰竭等不良事件可下降2.3倍。高血压与肾交感神经激活密切相关，研究表明减少肾脏交感神经分布范围、减少其活性可使血压下降。肾脏的自主神经主要是支配交感神经，肾交感神经分布于肾动脉外侧壁浅表部位。研究实，肾交感神经的激活可导致去甲肾上腺素的产生及释放。去甲肾上腺素与肾小球球旁细胞的β1受体结合，直接增加肾素分泌，激活RAS系统，从而升高血压；作用于α1受体使肾血管收缩，钠盐重吸收增加，间接介导肾素释放，增加后负荷及容量负荷从而进一步升高血压。目前许多经皮肾动脉内膜射频消融术治疗难治性高血压的研究结果并不一致，针对肾动脉内膜射频消融术的前期临床未得到充分一致性的阳性预期结果，究其原因可能与种族、手术方式、入组人群的差异性、对肾动脉内膜的交感神经去除不完全一致等多种因素有关。肾动脉交感神经大多分布距肾动脉内膜2-10mm的范围内，肾动脉交感神经分布变异性较大，分布在肾动脉内膜2-10mm，大部分分布于肾动脉外膜，目前研究显示肾动脉交感神经对血压影响较大，因此对肾动脉外膜去交感神经术治疗难治性高血压也可能成为更加有效控制难治性高血压新的方法。
第一部分肾动脉内、外膜射频消融术对比格犬血压及相关影响
目的：
通过比较肾动脉外膜和肾动脉内膜射频消融术后肾脏交感活性物质如肾素、血管紧张素、肾上腺素等的变化，评估射频消融对比格犬血压、心率影响。通过肾动脉造影观察肾动脉形态，了解肾动脉大体形态，明确两种射频消融方法是否造成肾动脉狭窄，通过观察射频消融后肾动脉病理改变，评价肾动脉内、外膜射频消融导致消融局部肾动脉内皮或外膜损伤、而导致动脉硬化的风险，进而对两种手术方法的安全性及降压的有效性进行评价。
方法：
24只高血压比格犬模型随机分为3组，肾动脉内膜射频消融组和肾动脉外膜射频消融组及对照组。对照组比格犬仅行经皮肾动脉造影术；不进行内膜或外膜等任何手术干预，实验组比格犬除给予肾动脉造影术外，还进行手术干预治疗，内膜组给予经皮肾动脉内膜射频消融术；外膜组给予肾动脉外膜射频消融术。所有比格犬均测量基础心率、血压及手术3月后心率、血压，术后3个月行肾动脉造影并检测其肾脏交感活性物质；3月后对照组及试验组均处死，处死前抽取外周静脉血；进行血清儿茶酚胺(catecholamine，CA)测定、酪氨酸羟化酶(Tyrosine hydroxylase, TH)蛋白表达水平、肾素(plasma renin activity，PRA)、血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)及去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)检测，所有肾动脉行常规病理组织学检查观察肾动脉血管壁形态学和组织细胞学变化。
结果：
1、肾动脉造影及射频术后1个月对比三组比格犬肾脏组织中去甲肾上腺素的(norepinephrine，NE )含量，对照组为562.57±98.91ng/g、内膜组为396.48±84.37ng/g，外膜组为321.85±35.73ng/g；内膜组和外膜组肾组织NE含量较对照组明显下降(分别P=0.015，P＜0.001)；与肾动脉内膜射频消融组相比，肾动脉外膜射频消融组肾脏组织中NE含量下降更明显(P=0.001)。比较术后3个月NE含量变化，对照组肾组织去甲肾上腺素含量为559.86±31.67ng/g、肾动脉内膜组射频消融和肾动脉外膜射频消融组肾组织中去甲肾上腺素含量分别为，416.61±19.22ng/g，345.57±22.99ng/g；内膜组和外膜组肾脏组织中NE含量比对照组显著降低(均P＜0.001)；外膜组比内膜组肾脏组织中NE含量降低更明显(P=0.003)。
2、肾动脉HE染色显示，对照组肾动脉交感神经束由一层薄的纤维结缔组织包裹，交感神经束周围无增生的纤维结缔组织，外膜组与内膜组相比，肾动脉交感神经束周围的纤维结缔组织明显增厚。
3、术前内膜组、外膜组及对照组均予以直接肾素活性测定；含量分别是1.82±0.59ng/ml，1.87±0.31ng/ml，1.84±0.49ng/ml。血管紧张素Ⅱ分别为76.25±6.32pg/ml，75.79±5.98pg/ml，76.09±5.72pg/ml。术后3个月内膜组、外膜组和对照组测定肾素活性含量分别是；1.56±0.33ng/ml，1.41±0.27ng/ml，1.79±0.52ng/ml，血管紧张素II分别是72.31±3.78pg/ml，70.42±4.52pg/ml，75.83±6.14pg/ml内膜组及外膜组肾素、血管紧张素II水平较术前均有下降(P＜0.001)，外膜组较内膜组下降更明显。
4、三组比格犬术前基础平均动脉压分别为：肾动脉内膜射频消融组(129.09±8.75)mmHg，肾动脉外膜射频消融组(128.89±8.74)mmHg，对照组(128.75±8.08)mmHg，三组比格犬血压射频消融术前无明显差异(P＞0.05)；肾动脉射频消融去神经术3个月后，平均动脉压别为：肾动脉内膜射频消融组(117.82±8.93)mmHg、肾动脉外膜射频消融组(116.55±7.25)mmHg(P=0.07)、对照组(125.82±7.93)mmHg(P＜0.001)，肾动脉内、外膜射频消融术后血压均有所下降，肾动脉外膜射频消融组血压下降较肾动脉内膜射频消融组更明显(P＜0.001)，对照组无明显变化。
5、术前内膜组、外膜组及对照组均予以血浆儿茶酚胺活性测定；含量分别是436.85±105.59nmol/24h，442.87±112.32nmol/24h，439.82±109.79nmol/24h。术后3个月肾动脉射频消融内膜组、肾动脉外膜射频消融组和对照组测定儿茶酚胺含量分别是；421.78±89.37nmol/24h，430.19±97.27nmol/24h，397.79±98.52nmol/24h，内膜组及外膜组儿茶酚胺含量较术前均有下降(P＜0.001)，外膜组较内膜组下降更明显。
6、三组比格犬术前基线心率分别为：肾动脉内膜射频消融组(107.52±8.91)次/分，肾动脉外膜射频消融组(108.89±9.56)次/分，对照组(107.75±8.31)次/分，实验组和对照组比格犬心率在射频消融术前无明显差异(P＞0.05)；肾动脉射频消融去神经术3个月后，三组比格犬平均心率别为：肾动脉内膜射频消融组(104.76±8.16)次/分、肾动脉外膜射频消融组(102.09±8.52)mmHg次/分、对照组(106.71±7.86)次/分，对照组、肾动脉内、外膜组射频消融术后3月心率均有所下降(P＜0.001)，肾动脉外膜射频消融组心率下降较肾动脉内膜射频消融组稍明显，但两者相比无统计学意义(P＞0.001)，对照组心率有下降趋势(P＞0.001)无明显变化。
7、不良反应情况，术后1个月，在肾动脉内膜射频消融组彩超发现一侧肾脏发生萎缩，肾动脉造影显示左肾动脉狭窄，肾动脉外膜射频消融组、其他肾动脉内膜射频消融组及对照组未发生肾动脉狭窄，肾动脉造影显示肾动脉和肾脏在3个月内无明显形态改变。
结论：
1．本实验通过评估肾素、心率、肾组织酪氨酸羟化酶、肾脏组织中去甲肾上腺素含量等指标证实，肾动脉外膜射频消融术及肾动脉内膜射频消融术在一定程度上均可降低比格犬肾脏交感神经活性；
2．通过对比心率、相关激素水平及血压变化证实；经皮肾动脉外膜射频消融术比经皮肾动脉内膜射频消融术对肾脏交感神经活性抑制更明显，降压效果更显著。
3．对比肾动脉内膜及肾动脉外膜射频消融术后病理结果，肾动脉外膜射频消融术肾动脉狭窄风险更低、血压下降更有效。
第二部分肾动脉外膜射频消融对难治性高血压患者血压的影响
目的：
评价肾动脉外膜射频消融术对人体肾脏交感活性、血压的影响，进而评价肾动脉外膜去神经术的降压疗效及可行性。
方法：
选难治性高血压患者20人，随机分为2组，一组为肾动脉外膜去神经术组，一组为药物治疗组。术前完善血压、心率、去甲肾上腺素、肾功能、肾素、血管紧张素II及肾动脉核磁共振，并于术后1个月进行随访肾功能、血压、心率变化，术后3个月随访检查肾功能、去甲肾上腺素、肾素、血管紧张素II、肾动脉核磁共振及血压、心率变化情况。
结果：
1、术前两组患者基线血压；肾动脉外膜射频消融组血压：收缩压为(152.73±9.56)mmHg、舒张压为(98.15±8.22)mmHg；对照组血压：收缩压为(151.15±9.27)mmHg；舒张压为(96.06±6.78)mmHg。肾素活性；肾动脉外膜射频组(2.13±0.29)ng/ml、对照组(2.21±0.23)ng/ml。血管紧张素II水平；肾动脉外膜射消融频消融组(79.82±6.89)pg/ml，对照组(78.92±7.03)pg/ml。心率；肾动脉外膜射频消融组(86.72±8.17)次/分，对照组(87.55±8.51)次/分水平无明显统计学差异，(P＜0.001)。
2、两组患者术前均行肾动脉MRA检查，均显示无肾动脉狭窄，10例肾动脉外膜射频消融术后3月复查肾动脉核磁共振均未发现肾动脉狭窄。
3、肾动脉外膜射频消融术治疗组术后3个月去甲肾上腺素、肾素、血管紧张素II、血压、心率均较术前下降，(P＜0.0197)。
结论：
1、通过观察肾素、儿茶酚胺、血管紧张素II等变化，研究证实肾动脉外膜射频消融术可抑制人体肾脏交感神经活性，从而降低血压、心率。
2、通过观察心率、肾动脉MRA、血压等指标，本实验证实肾动脉外膜射频消融术降压疗效是明显的，手术是安全、可行的，其降压作用优于仅仅传统药物治疗。