论文部分内容阅读
摘要：随着当今社会生活水平提高、饮食结构的改变，NAFLD发病率呈逐年上升且低龄化趋势。由于至今NAFLD的发病机制尚未彻底清晰，因此，探讨NAFLD是当代肝病领域面临的新挑战。文章参考综合研究，对NAFLD的发病机制、高危因素、相关疾病及治疗进行综述。
关键词：非酒精性脂肪性肝病;发病机制;相关因素
非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种病变主体在肝小叶以肝细胞脂肪变性和脂肪贮积为病理特征但无过量饮酒史的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化三种主要类型。患者常伴有体重过重或肥胖、糖耐量异常或2型糖尿病、以及血脂紊乱等易患因素。
一、NAFLD的流行病学调查
NAFLD过去常见于西方发达国家。随着我国人民生活质量不断提高，NAFLD的发病率也呈现上升趋势。NAFLD在亚洲的患病率约为 12%-24%，并且有低龄化的趋势[1]，在我国人口中NAFLD的患病率约为15%，是健康体检人群肝功能异常的首要原因[2]。
二、NAFLD发病机制
由于NAFLD发病隐匿，发病机制至今尚未明确，其中“二次打击”学说占有重要地位：
2.1一次打击促进脂肪在肝脏堆积：一次打击主要是胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）它通过诱导肝细胞发生脂肪变性，使肝脏对各种损伤因素及炎症反应的易感性增高。IR是一次打击学说的中心。一次打击形成了大量的ROS。
2.2二次打击学说：氧化应激和脂质过氧化损害。反应性氧化产物增多，导致脂质过氧化伴细胞因子、线粒体解偶联蛋白以及Fas配体被活化，进而引起脂肪变性的肝细胞发生炎症、坏死，甚至并发进展性肝纤维化。ROS 在该过程中诱导细胞凋亡，并产生一系列细胞因子以及炎性黏附因子来引起肝组织的纤维化改变，同时还可以自身攻击不饱和脂肪酸，产生大量过氧化产物，并在可能诱发自身免疫，机体抗氧化能力下降，并同时继续产生大量 ROS，形成恶性循环，更加促进肝纤维化的发展。
2.3免疫系统和补体系统的激活：IR中活化的库普弗细胞大量产生的ROS即可诱发自身免疫。
2.4铁调素和铁超载：铁调素（hepciidin）由肝脏产生，在体内铁稳态调控中起重要作用，可以抑制十二指肠吸收饮食中的铁。有研究表明：铁超载与NAFLD有显著相关性，铁超载可诱发肝细胞炎症损害及纤维化，参与疾病的进展，且铁的沉积模式与NAFLD的损伤严重程度显著相关[3-4]。
2.5维生素D：大量研究提示维生素D可能是NAFLD的治疗药物，但需更多医学实验和循证医学证据[5]。
2.6脂肪生成相关转录因子、脂类代谢及基因基础：NAFLD 的分子机制与脂肪因子脂联素、瘦素、抵抗素等相关。与过氧化物增殖活化受体、脂肪酸结合蛋白、基因多态性等密切相关[6]。
2.7其他：细胞自噬[7]、肠道菌群失调等。
三、NAFLD的诊断标准及治疗
诊断参照2010年中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的 NAFLD诊疗指南[8]。治疗包括：健康宣传教育，改变生活方式，改变饮食组份，中等量的有氧运动;控制体重，减少腰围;改善IR，纠正代谢紊乱;减少附加打击以免加重肝脏损害;保肝抗炎药物防治肝炎和纤维化;积极处理肝硬化的并发症。
四、NAFLD的影响因素及相关危险因素
目前有关NAFLD相关因素的研究文献表明：性别、年龄、体重指数BMI、腰围、空腹血糖、收缩压、舒张压、甘油三酯、总胆固醇这些因素在NAFLD患者和非NAFLD患者的对照组的差别有统计学意义[8]。NAFLD患者BMI、收缩压、舒张压、甘油三酯、胆固醇、空腹血糖显著高于非NAFLD的对照组，高密度脂蛋白低于对照组，而低密度脂蛋白水平高于对照组。
NAFLD诊疗指南提出：高脂肪高热量饮食结构、多坐少动的不健康生活方式、代谢综合征及相关组份（肥胖、高血压、脂代谢紊乱、2型糖尿病）、胰岛素抵抗IR是NAFLD的危险因素。
非酒精性脂肪肝发病机制尚未明确，并且在治疗上缺乏有效的药物，早期诊断和预防显得尤为重要。我们应该提高对NAFLD的认识，在疾病早期加以干预。在日平时生活中注意合理饮食，适当运动是最为基本的措施，注重预防，进而控制非酒精性脂肪肝的发生。
参考文献：
[1]杨涛.“既病防变”理论在脂肪肝治疗中的应用[J].阿中医2010，28（8）：32 -33.
[2]Armstrong MJ，Hou lihan DD，Bentham L，etal.Presenceand severity of non-alcoholic fatty liver disease in a large prospective primary care cohort[J].JHepatol，2012，56（1）：234-240.
[3]李光明，范建高 铁超载在非酒精性脂肪性肝病中的作用 上海交通大学医学院附属新华医院 消化内科，上海 200092
[4]Kowdley KV，Belt P，Wilson LA，etal.Serum ferritin is an independent predictor of histologic severity and advanced fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease[J].Hepatology，2012，55（1）：77-85.
[5]Golden GA，Wyatt TA，Romberger DJ，Reiff D，McCaskill M，Bauer C，Gleason AM，Poole JA.Vitamin D treatment modulates organic dust-induced cellular and airway inflammatory consequences.J Biochem Mol Toxicol 2013;27：77-86[PMID：23281135 DOI：10.1002/jbt.21467]
[6]Kim JY，van de Wall E，Laplante M，etal.Obesity-associated improvements in metabolic profile through expansion of adipose tissue[J].J Clin Invest，2007，117（9）：2621-2637
[7]Singh R，Kaushik S，Wang Y.Autophagy regulates lipid metabolism[J].Nature，2009，458（7242）：1131-1135.
[8]中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组 非酒精性脂肪性肝病诊疗指南《中国肝脏病杂志（电子版）》2010 年第2卷第4期。
关键词：非酒精性脂肪性肝病;发病机制;相关因素
非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种病变主体在肝小叶以肝细胞脂肪变性和脂肪贮积为病理特征但无过量饮酒史的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化三种主要类型。患者常伴有体重过重或肥胖、糖耐量异常或2型糖尿病、以及血脂紊乱等易患因素。
一、NAFLD的流行病学调查
NAFLD过去常见于西方发达国家。随着我国人民生活质量不断提高，NAFLD的发病率也呈现上升趋势。NAFLD在亚洲的患病率约为 12%-24%，并且有低龄化的趋势[1]，在我国人口中NAFLD的患病率约为15%，是健康体检人群肝功能异常的首要原因[2]。
二、NAFLD发病机制
由于NAFLD发病隐匿，发病机制至今尚未明确，其中“二次打击”学说占有重要地位：
2.1一次打击促进脂肪在肝脏堆积：一次打击主要是胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）它通过诱导肝细胞发生脂肪变性，使肝脏对各种损伤因素及炎症反应的易感性增高。IR是一次打击学说的中心。一次打击形成了大量的ROS。
2.2二次打击学说：氧化应激和脂质过氧化损害。反应性氧化产物增多，导致脂质过氧化伴细胞因子、线粒体解偶联蛋白以及Fas配体被活化，进而引起脂肪变性的肝细胞发生炎症、坏死，甚至并发进展性肝纤维化。ROS 在该过程中诱导细胞凋亡，并产生一系列细胞因子以及炎性黏附因子来引起肝组织的纤维化改变，同时还可以自身攻击不饱和脂肪酸，产生大量过氧化产物，并在可能诱发自身免疫，机体抗氧化能力下降，并同时继续产生大量 ROS，形成恶性循环，更加促进肝纤维化的发展。
2.3免疫系统和补体系统的激活：IR中活化的库普弗细胞大量产生的ROS即可诱发自身免疫。
2.4铁调素和铁超载：铁调素（hepciidin）由肝脏产生，在体内铁稳态调控中起重要作用，可以抑制十二指肠吸收饮食中的铁。有研究表明：铁超载与NAFLD有显著相关性，铁超载可诱发肝细胞炎症损害及纤维化，参与疾病的进展，且铁的沉积模式与NAFLD的损伤严重程度显著相关[3-4]。
2.5维生素D：大量研究提示维生素D可能是NAFLD的治疗药物，但需更多医学实验和循证医学证据[5]。
2.6脂肪生成相关转录因子、脂类代谢及基因基础：NAFLD 的分子机制与脂肪因子脂联素、瘦素、抵抗素等相关。与过氧化物增殖活化受体、脂肪酸结合蛋白、基因多态性等密切相关[6]。
2.7其他：细胞自噬[7]、肠道菌群失调等。
三、NAFLD的诊断标准及治疗
诊断参照2010年中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的 NAFLD诊疗指南[8]。治疗包括：健康宣传教育，改变生活方式，改变饮食组份，中等量的有氧运动;控制体重，减少腰围;改善IR，纠正代谢紊乱;减少附加打击以免加重肝脏损害;保肝抗炎药物防治肝炎和纤维化;积极处理肝硬化的并发症。
四、NAFLD的影响因素及相关危险因素
目前有关NAFLD相关因素的研究文献表明：性别、年龄、体重指数BMI、腰围、空腹血糖、收缩压、舒张压、甘油三酯、总胆固醇这些因素在NAFLD患者和非NAFLD患者的对照组的差别有统计学意义[8]。NAFLD患者BMI、收缩压、舒张压、甘油三酯、胆固醇、空腹血糖显著高于非NAFLD的对照组，高密度脂蛋白低于对照组，而低密度脂蛋白水平高于对照组。
NAFLD诊疗指南提出：高脂肪高热量饮食结构、多坐少动的不健康生活方式、代谢综合征及相关组份（肥胖、高血压、脂代谢紊乱、2型糖尿病）、胰岛素抵抗IR是NAFLD的危险因素。
非酒精性脂肪肝发病机制尚未明确，并且在治疗上缺乏有效的药物，早期诊断和预防显得尤为重要。我们应该提高对NAFLD的认识，在疾病早期加以干预。在日平时生活中注意合理饮食，适当运动是最为基本的措施，注重预防，进而控制非酒精性脂肪肝的发生。
参考文献：
[1]杨涛.“既病防变”理论在脂肪肝治疗中的应用[J].阿中医2010，28（8）：32 -33.
[2]Armstrong MJ，Hou lihan DD，Bentham L，etal.Presenceand severity of non-alcoholic fatty liver disease in a large prospective primary care cohort[J].JHepatol，2012，56（1）：234-240.
[3]李光明，范建高 铁超载在非酒精性脂肪性肝病中的作用 上海交通大学医学院附属新华医院 消化内科，上海 200092
[4]Kowdley KV，Belt P，Wilson LA，etal.Serum ferritin is an independent predictor of histologic severity and advanced fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease[J].Hepatology，2012，55（1）：77-85.
[5]Golden GA，Wyatt TA，Romberger DJ，Reiff D，McCaskill M，Bauer C，Gleason AM，Poole JA.Vitamin D treatment modulates organic dust-induced cellular and airway inflammatory consequences.J Biochem Mol Toxicol 2013;27：77-86[PMID：23281135 DOI：10.1002/jbt.21467]
[6]Kim JY，van de Wall E，Laplante M，etal.Obesity-associated improvements in metabolic profile through expansion of adipose tissue[J].J Clin Invest，2007，117（9）：2621-2637
[7]Singh R，Kaushik S，Wang Y.Autophagy regulates lipid metabolism[J].Nature，2009，458（7242）：1131-1135.
[8]中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组 非酒精性脂肪性肝病诊疗指南《中国肝脏病杂志（电子版）》2010 年第2卷第4期。