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【摘要】 目的 研究人附睾蛋白4（HE4）在肺癌患者血清中的表达及临床意义。方法 采用酶联免疫吸附法检测239例肺癌患者和57例肺良性疾病患者血清HE4浓度水平，并比较其差异。结果 HE4在肺鳞癌、腺癌、小细胞癌表达阳性率分别为47.71%、45.63%、51.11%，与良性疾病比较（3.51%），差异均有统计学意义（P<0.05）。而三种病理类型之间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。I、II期肺癌和III、IV期肺癌表达HE4，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 HE4可作为肺癌的一种新型肿瘤标志物应用于临床。
【关键词】 人附睾蛋白4；肺癌；肿瘤标志物
文章编号：1004-7484（2013）-10-5515-02
肺癌是我国男性发病率的第1位，女性第2位的肿瘤，其病死率位居所有肿瘤之首，其早诊早治仍是难题。肿瘤标志物的检测方便无创，在肿瘤的筛查、诊断、指导治疗和预后评估等方面有很广泛的应用价值。但目前肺癌尚无敏感性、特异性较高的肿瘤标志物，我们将人附睾蛋白4（human epididymis protein4 HE4）应用于肺癌及肺部良性疾病患者的血清检测，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 296份血清标本采自2012年5月至2013年5月连云港市第一人民医院门诊或住院患者，男162例，女134例，年龄32-76岁，中位年龄59.63岁，其中肺癌、肺部良性疾病标本分别为239、57例。肺癌I期12例，II期32例，III期108例，VI期87例。肺鳞癌、腺癌、小细胞癌分别91、103、45例。
1.2 检测方法 血清HE4定量测定采用酶联免疫吸附法（ELISA法），按说明书操作。
1.3 统计学方法 所有数据均采用SPSS16.0统计软件包进行统计分析，数据用均值±标准差（χ±s）表示，两组间数据比较用t检验，多组间比较用方差分析，确立检验水准为α=0.05，P<0.05为有统计学意义。
2 结 果
血清HE4浓度测定结果分肺鳞癌组、肺腺癌组、肺小细胞癌组及肺良性疾病组分别统计，并以121.00pmol/L为参考值上限水平，计算各组的表达阳性率。HE4在肺鳞癌、腺癌、小细胞癌的浓度测定数据与良性疾病比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。而三种病理类型之间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。I、II期肺癌和III、IV期肺癌表达HE4，差异有统计学意义（P<0.05），见表1、表2。
3 讨 论
HE4基因[1-2]最初是在人附睾远端上皮细胞中发现的，属乳清酸性蛋白家族，是一种蛋白酶抑制剂，结构特征为由8个胱氨酸形成的四个二硫键桥，新名称为WFDC2。基因定位在20号染色体长臂12-13.1带，该区带编码多个与肿瘤相关的WFDC成员。HE4仅在正常人的附睾、呼吸道上皮细胞及生殖道表达。其功能为在正常的附睾中与精子的成熟有关，在肿瘤的发展中可能具有抗炎作用。
Galgano MT等发现[3]，HE4在肺腺癌组织中高表达，在膀胱移行细胞癌、乳腺癌、肾癌、胰腺癌及恶性间皮瘤中呈中度表达，在肺鳞癌、结肠癌、胃癌、肝癌及前列腺癌中低表达。Mohamed Y等发现[4]恶性胸腔积液患者的血清、胸腔积液中HE4水平均显著高于良性胸腔积液、漏出液患者。Yamashita S等报道[5]，HE4水平在肺腺癌中的表达较健康对照组及良性肺部疾病高，并与临床病理因素的相关性分析中发现血清HE4水平与年龄、淋巴结状态、癌胚抗原有关。35例肺癌患者HE4水平在手术前后有显著变化，术后HE4水平增高与复发及较低的5年生存率相关。
我们检测人附睾蛋白4蛋白血清浓度水平，并以121.00pmol/L为参考值上限水平，分别测得HE4在肺鳞癌、腺癌、小细胞癌、良性疾病的表达阳性率分别为47.71%、45.63%、51.11%、3.51%，HE4在肺癌的三种病理类型中表达与良性疾病比较，差异均有统计学意义。而三种病理类型之间比较，差异无统计学意义。同时我们还比较了I+II期肺癌和III+IV期肺癌的HE4水平表达，差异有统计学意义。查阅文献，与我们的结果相似的有日本的学者[6]，其检测137例肺腺癌患者的HE4血清水平，结果有57例表达增高，阳性率为41.6%。德国学者检测到[7]HE4在男性肺癌患者血清中高浓度表达。也有学者检测结果和我们的有偏差，Iwahori K报道[8]其发现在36/40的非小细胞肺癌、8/9的小细胞肺癌患者血清HE4水平增高。但其检测标本量过低，其结果存在偏倚，可靠程度明显降低。
综上所述，本研究得到的结论是肺鳞癌、腺癌、小细胞癌患者血清HE4浓度水平均较肺良性疾病增高，且其增高与临床分期有关。尽管目前缺乏HE4在肺癌中表达机制的基础研究、大样本及治疗前后变化等多方面的临床研究，但HE4可作为肺癌的一种新型肿瘤标志物应用于临床，前景良好。
参考文献
[1] Kirchhoff C，Habben I，Ivell R，et al.A major human epididiymis-specific cDNA encodes a protein with sequence homology to extracellular proteinase inhibitor[J].Biol Rerod，1991，45（2）：350-357.
[2] Kirchhoff C.Molecular characterization of epididymal proteins[J].Rev Rerod，1998，3（2）：86-95.
[3] Galgano MT，Hampton GM，Frierson HF Jr.Comprehensive analysis of HE4 expression in normal and malignant human tissues[J].Mod Pathol，2006，19（6）：847-53.
[4] Mohamed Y，Adel Attia，Hoda A，et al.Evaluation of pleural fluid human epididymis 4 as a marker of malignant pleural effusion[J].Tumor Biol，2012，33（5）：1701-7.
[5] Yamashita S，Tokuishi K，Hashimoto T，et al.Serun level of HE4 is closely associated with pulmonary adenocaicinoma progression[J].Tumor Biol，2012，33（6）：2365-70.
[6] Yamashita S，Tokuishi K，Hashimoto T，et al.Prognostic significance of HE4 expression in pulmonary adenocaicinoma[J].Tumor Biol，2011，32（2）：265-71.
[7] Hertlein L，Stieber P，Kirschenhofer A，et al.Human epididymis protein 4 in benign and malignant diseases[J].Clin Chem Lab Med，2012，50（12）：2181-8.
[8] Iwahori K，Suzuki H，Kishi Y，et al.Serum HE4 as a diagnostic and prognostic marker for lung cancer[J].Tumor Biol，2012Aug，33（4）：1141-9.
【关键词】 人附睾蛋白4；肺癌；肿瘤标志物
文章编号：1004-7484（2013）-10-5515-02
肺癌是我国男性发病率的第1位，女性第2位的肿瘤，其病死率位居所有肿瘤之首，其早诊早治仍是难题。肿瘤标志物的检测方便无创，在肿瘤的筛查、诊断、指导治疗和预后评估等方面有很广泛的应用价值。但目前肺癌尚无敏感性、特异性较高的肿瘤标志物，我们将人附睾蛋白4（human epididymis protein4 HE4）应用于肺癌及肺部良性疾病患者的血清检测，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 296份血清标本采自2012年5月至2013年5月连云港市第一人民医院门诊或住院患者，男162例，女134例，年龄32-76岁，中位年龄59.63岁，其中肺癌、肺部良性疾病标本分别为239、57例。肺癌I期12例，II期32例，III期108例，VI期87例。肺鳞癌、腺癌、小细胞癌分别91、103、45例。
1.2 检测方法 血清HE4定量测定采用酶联免疫吸附法（ELISA法），按说明书操作。
1.3 统计学方法 所有数据均采用SPSS16.0统计软件包进行统计分析，数据用均值±标准差（χ±s）表示，两组间数据比较用t检验，多组间比较用方差分析，确立检验水准为α=0.05，P<0.05为有统计学意义。
2 结 果
血清HE4浓度测定结果分肺鳞癌组、肺腺癌组、肺小细胞癌组及肺良性疾病组分别统计，并以121.00pmol/L为参考值上限水平，计算各组的表达阳性率。HE4在肺鳞癌、腺癌、小细胞癌的浓度测定数据与良性疾病比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。而三种病理类型之间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。I、II期肺癌和III、IV期肺癌表达HE4，差异有统计学意义（P<0.05），见表1、表2。
3 讨 论
HE4基因[1-2]最初是在人附睾远端上皮细胞中发现的，属乳清酸性蛋白家族，是一种蛋白酶抑制剂，结构特征为由8个胱氨酸形成的四个二硫键桥，新名称为WFDC2。基因定位在20号染色体长臂12-13.1带，该区带编码多个与肿瘤相关的WFDC成员。HE4仅在正常人的附睾、呼吸道上皮细胞及生殖道表达。其功能为在正常的附睾中与精子的成熟有关，在肿瘤的发展中可能具有抗炎作用。
Galgano MT等发现[3]，HE4在肺腺癌组织中高表达，在膀胱移行细胞癌、乳腺癌、肾癌、胰腺癌及恶性间皮瘤中呈中度表达，在肺鳞癌、结肠癌、胃癌、肝癌及前列腺癌中低表达。Mohamed Y等发现[4]恶性胸腔积液患者的血清、胸腔积液中HE4水平均显著高于良性胸腔积液、漏出液患者。Yamashita S等报道[5]，HE4水平在肺腺癌中的表达较健康对照组及良性肺部疾病高，并与临床病理因素的相关性分析中发现血清HE4水平与年龄、淋巴结状态、癌胚抗原有关。35例肺癌患者HE4水平在手术前后有显著变化，术后HE4水平增高与复发及较低的5年生存率相关。
我们检测人附睾蛋白4蛋白血清浓度水平，并以121.00pmol/L为参考值上限水平，分别测得HE4在肺鳞癌、腺癌、小细胞癌、良性疾病的表达阳性率分别为47.71%、45.63%、51.11%、3.51%，HE4在肺癌的三种病理类型中表达与良性疾病比较，差异均有统计学意义。而三种病理类型之间比较，差异无统计学意义。同时我们还比较了I+II期肺癌和III+IV期肺癌的HE4水平表达，差异有统计学意义。查阅文献，与我们的结果相似的有日本的学者[6]，其检测137例肺腺癌患者的HE4血清水平，结果有57例表达增高，阳性率为41.6%。德国学者检测到[7]HE4在男性肺癌患者血清中高浓度表达。也有学者检测结果和我们的有偏差，Iwahori K报道[8]其发现在36/40的非小细胞肺癌、8/9的小细胞肺癌患者血清HE4水平增高。但其检测标本量过低，其结果存在偏倚，可靠程度明显降低。
综上所述，本研究得到的结论是肺鳞癌、腺癌、小细胞癌患者血清HE4浓度水平均较肺良性疾病增高，且其增高与临床分期有关。尽管目前缺乏HE4在肺癌中表达机制的基础研究、大样本及治疗前后变化等多方面的临床研究，但HE4可作为肺癌的一种新型肿瘤标志物应用于临床，前景良好。
参考文献
[1] Kirchhoff C，Habben I，Ivell R，et al.A major human epididiymis-specific cDNA encodes a protein with sequence homology to extracellular proteinase inhibitor[J].Biol Rerod，1991，45（2）：350-357.
[2] Kirchhoff C.Molecular characterization of epididymal proteins[J].Rev Rerod，1998，3（2）：86-95.
[3] Galgano MT，Hampton GM，Frierson HF Jr.Comprehensive analysis of HE4 expression in normal and malignant human tissues[J].Mod Pathol，2006，19（6）：847-53.
[4] Mohamed Y，Adel Attia，Hoda A，et al.Evaluation of pleural fluid human epididymis 4 as a marker of malignant pleural effusion[J].Tumor Biol，2012，33（5）：1701-7.
[5] Yamashita S，Tokuishi K，Hashimoto T，et al.Serun level of HE4 is closely associated with pulmonary adenocaicinoma progression[J].Tumor Biol，2012，33（6）：2365-70.
[6] Yamashita S，Tokuishi K，Hashimoto T，et al.Prognostic significance of HE4 expression in pulmonary adenocaicinoma[J].Tumor Biol，2011，32（2）：265-71.
[7] Hertlein L，Stieber P，Kirschenhofer A，et al.Human epididymis protein 4 in benign and malignant diseases[J].Clin Chem Lab Med，2012，50（12）：2181-8.
[8] Iwahori K，Suzuki H，Kishi Y，et al.Serum HE4 as a diagnostic and prognostic marker for lung cancer[J].Tumor Biol，2012Aug，33（4）：1141-9.