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【摘要】 目的 探讨低分子肝素钙对小儿肾病综合征的疗效及安全性。方法 将符合诊断标准的162例小儿肾病综合征患者随机分为治疗组和对照组各81例，对照组采用常用的激素及免疫抑制剂治疗，治疗组在此基础上加用低分子肝素钙，治疗四周后观察两组治疗前后的24小时尿蛋白定量、血清白蛋白（ALB）、肌酐（cr）、胆同醇（TCH）、血浆纤维蛋白原（Fig）、尿素氮（BUN），并观察有无出血倾向，肝功能损害、血小板减少、药物过敏等不良反应。结果 4周后两组相关指标显示，两组间有统计学差异（P<0.05），并且两组未见严重不良反应。结论 低分子肝素钙可改善小儿肾病综合症的高凝状态，有利于其早期缓解，且出血危险性小，使用方便安全。
【关键词】 小儿肾病综合征；低分子肝素钙；疗效；
文章编号：1004-7484（2013）-10-5465-02
肾病综合征（nephrotic syndrome，NS）在临床上较为常见，该病常存在不同程度的高凝血状态，影响预后[1]。NS患者因纤溶系统平衡失调、血小板功能紊乱，同时常伴有血液高凝状态，从而导致血栓及栓塞等并发症，严重影响了治疗效果。多年的实验研究及临床观察已证实，辅助使用肝素可以减少蛋白尿的排泄，从而改善肾功能。为此普通肝素的应用取得了重视。由于普通肝素用药期间有出血等副反应，需要密切监测凝血酶原时间，为此带来了不便。因此，本文对我院2011年7月至2013年7月之间收治的，符合试验标准的162例肾病综合征患儿采用前瞻性随机对照方法使用低分子肝素钙进行治疗，并取得了一定的治疗效果，并对相关数据进行分析，探讨治疗效果及安全性。具体结果如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料 2011年7月至2013年7月之间我院儿科收治的符合试验标准的共162例肾病综合征患儿，均符合2000年中华医学会儿科学分会肾脏病学组修订的诊断标准[2]，其中男孩91例，女孩71例。患者年龄3-12岁，平均年龄6.5岁；其中单纯性肾病100例，肾炎型肾病62例；病程3个月-2年，平均5.3个月。排除标准：①糖皮质激素治疗>8周；②尿蛋白未转阴；③凝血功能障碍和其他出血性疾病；④有因肝素导致变态反应病史者；⑤其他因素。该实验取得了患者家长的同意，并由家长代签知青同意书。
1.2 临床表现 所有患者均有浮肿，浮肿部位主要在下肢，头面、躯干等。组织疏松的部位更明显，如眼睑、男孩阴囊。其中轻度浮肿44例，中、重度浮肿118例，尿少者101例，合并感染的65例，低血容量休克43例，低钠血症25例，急性肾功能衰竭18例，合并消化道出血13例。随机分为治疗组81例，对照组81例。
1.3 治疗方法 对照组81例患儿给予常规治疗，每天早晨顿服1.5-2.0mg/（kg·d）强的松和相关的对症处理治疗；观察组的81例患儿在常规治疗基础上加用低分子肝素钙，本组患者进行皮下注射100U/（kg·d）的低分子肝素钙注射液，每天一次，连续治疗4周[3]。
1.4 观察方法 治疗四周后观察两组患儿治疗前后的24小时尿蛋白定量、血清白蛋白（ALB）、肌酐（cr）、胆同醇（TCH）、血浆纤维蛋白原（Fig）、尿素氮（BUN），并观察有无出血倾向，肝功能损害、血小板减少、药物过敏等不良反应。并且参照中华人民共和国卫生部新药指导原则[4]，临床综合评价两组患者治疗效果。具体疗效判定标准如下：①显效：根据患者症状，体征消失，尿蛋白转为阴性，24小时尿蛋白定量≤0.2g；②有效：根据患者症状、体征明显改善，24小时尿蛋白定量在0.2-3.5g；③无效：患者临床症状、体征及相关各项实验室指标无明显改善或恶化。
1.5 统计学处理 采用SPSS17.0软件进行数据分析，P<0.05为有统计学意义。
2 结 果
治疗前后两组各生化指标变化：经过4周的治疗，两组患者的24小时尿蛋白定量（24hUpro（rng/kg）），血清白蛋白（ALB），血脂（TCH），尿素氮（BUN），肌酐（Cr），血浆纤维蛋白原（Fig）等方面相关数据显示，治疗后两组之间有显著性差异（P<0.05），见表1。
观察两组患者不良反应，均未见出血倾向，血小板减少，肝功能损害，药物过敏等不良反应。
3 讨 论
肾病综合征（nephrotic syndrome，NS）是一组有多种复杂原因引起的肾小球基膜通透性增加，导致血浆内大量蛋白质从尿液中丢失的综合征。在临床上表现为三高一低，即大量蛋白尿、低蛋白血症、严重水肿及高脂血症[1]。该病治疗的主要目的是消除炎症反应、过度免疫反应及相关并发症，从而保护肾功能。激素类药物具有很好的解热、镇痛、消炎、抗过敏等作用，一般能抑制组胺及其他免疫物质的形成与释放，改善患儿免疫功能。由于肾病综合征导致患儿血脂升高和血浆白蛋白下降，同时影响相关炎症因子的激活，并且患者免疫功能失常，最终导致纤溶系统平衡失调和血小板功能紊乱。肾病综合症最常见而严重的并发症之一是血栓形成，尤其是肾脏动脉，静脉血栓形成。一般在临床上由于缺乏典型的临床表现而易于忽视。血栓形成是与肾病综合症高凝状态有关。由于免疫反应中各种相关炎症介质及细胞因子的作用诱导血液中的凝血因子出现改变，血小板的黏附和聚集能力增强，而抗凝血酶原及抗纤溶酶活力降低，同时存在纤溶蛋白溶解障碍，血液粘滞度增加[6]。患者出现高凝状态时导致肾内血流量减少，加重组织及相关器官的损伤，促使患者病情进一步恶化。为此在治疗肾病综合症时同时给予抗凝治疗有重要意义。
本研究中，我们选用的低分子肝素钙一方面能增强抗凝血酶与凝血酶的亲和力，促进纤维蛋白溶解，调节血脂平衡，通过抑制性竞争、刺激血管内皮细胞释放抗凝物质和纤溶物质，抑制血小板的黏附聚集。同时，减轻肾小球内的高凝状态，增加血细胞表面电荷，修补肾小球的基底膜，改善肾功能[7]。另一方面低分子肝素钙（LMwHP）可抑制肾小球系膜细胞和内皮细胞增殖，可作用于内皮细胞、血小板、自细胞和蛋白酶，发挥抗炎作用，并可抑制纤维连接蛋白和胶原的产生，从而防止肾小球硬化，而且LMWHP本身带有大量负电荷，有利于保护肾小球基底膜负电荷屏障，防止清蛋白漏出，减轻肾损害[8]。为此可以减轻高凝状态，一般副反应较普通肝素钠小，不会引起血小板减少而出血等不良反应。同时患者机体内形成血栓的几率低，APTT延长不显著，无需监测PT，同时不会产生耐受，骨质疏松，脱发等不良反应。
本研究中通过统计学分析，治疗组的患儿在应用低分子肝素钙治疗后高凝状态指标均有不同程度的好转，24h尿蛋白定量和血清总胆固醇下降程度及血清白蛋白的上升程度均强于对照组（P<0.05），治疗组完全缓解率以及总有效率明显高于对照组（P<0.05），无明显副反应，显示了较好的安全性和有效性。说明，低分子肝素辅助治疗小儿肾病综合征，能显著改善患儿凝血功能，改善预后，值得进一步推广应用。
参考文献
[1] 张文辉，王永丽，孟艳芳，等.低分子肝素钙辅助治疗原发性肾病综合征30例疗效观察[J].遵义医学院学报，2011，34（4）：403-404.
[2] 中华医学会儿科学分会肾脏病学组.小儿肾小球疾病的临床分类、诊断及治疗[J].中华儿科杂志，2001，39（12）：746-749.
[3] 陈凯，胡夏.低分子肝素治疗小儿肾病综合征疗效观察[J].中国生化药物
杂志，2010，31（03）：451-452.
[4] 中华人民共和国卫牛部制定发布.中药新药治疗尿毒症的临床研究指导原则，中药新药临床研究指导原则，第l辑[S].1993：168.
[5] 李德林.低分子肝素治疗原发性肾病综合征的临床疗效观察[J].吉林医学，2010，31（9）：1211.
[6] 叶任高，陈裕盛.方敬爱.肾脏病诊断与治疗及疗效标专题讨论纪要[J].中国中西医结合肾病杂志，2003，4（6）：355-357.
[7] 陈锦生.低分子肝素钙治疗原发性肾病综合征64例疗效观察[J].医学信息，2009，22（6）：929-930.
[8] Magnano HN.Heparin induced thrombo cytopenia：an overview of 230 Patients treated with orgaram（org 10172）[J].Thromb Haemost，1993，70：554-558.
【关键词】 小儿肾病综合征；低分子肝素钙；疗效；
文章编号：1004-7484（2013）-10-5465-02
肾病综合征（nephrotic syndrome，NS）在临床上较为常见，该病常存在不同程度的高凝血状态，影响预后[1]。NS患者因纤溶系统平衡失调、血小板功能紊乱，同时常伴有血液高凝状态，从而导致血栓及栓塞等并发症，严重影响了治疗效果。多年的实验研究及临床观察已证实，辅助使用肝素可以减少蛋白尿的排泄，从而改善肾功能。为此普通肝素的应用取得了重视。由于普通肝素用药期间有出血等副反应，需要密切监测凝血酶原时间，为此带来了不便。因此，本文对我院2011年7月至2013年7月之间收治的，符合试验标准的162例肾病综合征患儿采用前瞻性随机对照方法使用低分子肝素钙进行治疗，并取得了一定的治疗效果，并对相关数据进行分析，探讨治疗效果及安全性。具体结果如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料 2011年7月至2013年7月之间我院儿科收治的符合试验标准的共162例肾病综合征患儿，均符合2000年中华医学会儿科学分会肾脏病学组修订的诊断标准[2]，其中男孩91例，女孩71例。患者年龄3-12岁，平均年龄6.5岁；其中单纯性肾病100例，肾炎型肾病62例；病程3个月-2年，平均5.3个月。排除标准：①糖皮质激素治疗>8周；②尿蛋白未转阴；③凝血功能障碍和其他出血性疾病；④有因肝素导致变态反应病史者；⑤其他因素。该实验取得了患者家长的同意，并由家长代签知青同意书。
1.2 临床表现 所有患者均有浮肿，浮肿部位主要在下肢，头面、躯干等。组织疏松的部位更明显，如眼睑、男孩阴囊。其中轻度浮肿44例，中、重度浮肿118例，尿少者101例，合并感染的65例，低血容量休克43例，低钠血症25例，急性肾功能衰竭18例，合并消化道出血13例。随机分为治疗组81例，对照组81例。
1.3 治疗方法 对照组81例患儿给予常规治疗，每天早晨顿服1.5-2.0mg/（kg·d）强的松和相关的对症处理治疗；观察组的81例患儿在常规治疗基础上加用低分子肝素钙，本组患者进行皮下注射100U/（kg·d）的低分子肝素钙注射液，每天一次，连续治疗4周[3]。
1.4 观察方法 治疗四周后观察两组患儿治疗前后的24小时尿蛋白定量、血清白蛋白（ALB）、肌酐（cr）、胆同醇（TCH）、血浆纤维蛋白原（Fig）、尿素氮（BUN），并观察有无出血倾向，肝功能损害、血小板减少、药物过敏等不良反应。并且参照中华人民共和国卫生部新药指导原则[4]，临床综合评价两组患者治疗效果。具体疗效判定标准如下：①显效：根据患者症状，体征消失，尿蛋白转为阴性，24小时尿蛋白定量≤0.2g；②有效：根据患者症状、体征明显改善，24小时尿蛋白定量在0.2-3.5g；③无效：患者临床症状、体征及相关各项实验室指标无明显改善或恶化。
1.5 统计学处理 采用SPSS17.0软件进行数据分析，P<0.05为有统计学意义。
2 结 果
治疗前后两组各生化指标变化：经过4周的治疗，两组患者的24小时尿蛋白定量（24hUpro（rng/kg）），血清白蛋白（ALB），血脂（TCH），尿素氮（BUN），肌酐（Cr），血浆纤维蛋白原（Fig）等方面相关数据显示，治疗后两组之间有显著性差异（P<0.05），见表1。
观察两组患者不良反应，均未见出血倾向，血小板减少，肝功能损害，药物过敏等不良反应。
3 讨 论
肾病综合征（nephrotic syndrome，NS）是一组有多种复杂原因引起的肾小球基膜通透性增加，导致血浆内大量蛋白质从尿液中丢失的综合征。在临床上表现为三高一低，即大量蛋白尿、低蛋白血症、严重水肿及高脂血症[1]。该病治疗的主要目的是消除炎症反应、过度免疫反应及相关并发症，从而保护肾功能。激素类药物具有很好的解热、镇痛、消炎、抗过敏等作用，一般能抑制组胺及其他免疫物质的形成与释放，改善患儿免疫功能。由于肾病综合征导致患儿血脂升高和血浆白蛋白下降，同时影响相关炎症因子的激活，并且患者免疫功能失常，最终导致纤溶系统平衡失调和血小板功能紊乱。肾病综合症最常见而严重的并发症之一是血栓形成，尤其是肾脏动脉，静脉血栓形成。一般在临床上由于缺乏典型的临床表现而易于忽视。血栓形成是与肾病综合症高凝状态有关。由于免疫反应中各种相关炎症介质及细胞因子的作用诱导血液中的凝血因子出现改变，血小板的黏附和聚集能力增强，而抗凝血酶原及抗纤溶酶活力降低，同时存在纤溶蛋白溶解障碍，血液粘滞度增加[6]。患者出现高凝状态时导致肾内血流量减少，加重组织及相关器官的损伤，促使患者病情进一步恶化。为此在治疗肾病综合症时同时给予抗凝治疗有重要意义。
本研究中，我们选用的低分子肝素钙一方面能增强抗凝血酶与凝血酶的亲和力，促进纤维蛋白溶解，调节血脂平衡，通过抑制性竞争、刺激血管内皮细胞释放抗凝物质和纤溶物质，抑制血小板的黏附聚集。同时，减轻肾小球内的高凝状态，增加血细胞表面电荷，修补肾小球的基底膜，改善肾功能[7]。另一方面低分子肝素钙（LMwHP）可抑制肾小球系膜细胞和内皮细胞增殖，可作用于内皮细胞、血小板、自细胞和蛋白酶，发挥抗炎作用，并可抑制纤维连接蛋白和胶原的产生，从而防止肾小球硬化，而且LMWHP本身带有大量负电荷，有利于保护肾小球基底膜负电荷屏障，防止清蛋白漏出，减轻肾损害[8]。为此可以减轻高凝状态，一般副反应较普通肝素钠小，不会引起血小板减少而出血等不良反应。同时患者机体内形成血栓的几率低，APTT延长不显著，无需监测PT，同时不会产生耐受，骨质疏松，脱发等不良反应。
本研究中通过统计学分析，治疗组的患儿在应用低分子肝素钙治疗后高凝状态指标均有不同程度的好转，24h尿蛋白定量和血清总胆固醇下降程度及血清白蛋白的上升程度均强于对照组（P<0.05），治疗组完全缓解率以及总有效率明显高于对照组（P<0.05），无明显副反应，显示了较好的安全性和有效性。说明，低分子肝素辅助治疗小儿肾病综合征，能显著改善患儿凝血功能，改善预后，值得进一步推广应用。
参考文献
[1] 张文辉，王永丽，孟艳芳，等.低分子肝素钙辅助治疗原发性肾病综合征30例疗效观察[J].遵义医学院学报，2011，34（4）：403-404.
[2] 中华医学会儿科学分会肾脏病学组.小儿肾小球疾病的临床分类、诊断及治疗[J].中华儿科杂志，2001，39（12）：746-749.
[3] 陈凯，胡夏.低分子肝素治疗小儿肾病综合征疗效观察[J].中国生化药物
杂志，2010，31（03）：451-452.
[4] 中华人民共和国卫牛部制定发布.中药新药治疗尿毒症的临床研究指导原则，中药新药临床研究指导原则，第l辑[S].1993：168.
[5] 李德林.低分子肝素治疗原发性肾病综合征的临床疗效观察[J].吉林医学，2010，31（9）：1211.
[6] 叶任高，陈裕盛.方敬爱.肾脏病诊断与治疗及疗效标专题讨论纪要[J].中国中西医结合肾病杂志，2003，4（6）：355-357.
[7] 陈锦生.低分子肝素钙治疗原发性肾病综合征64例疗效观察[J].医学信息，2009，22（6）：929-930.
[8] Magnano HN.Heparin induced thrombo cytopenia：an overview of 230 Patients treated with orgaram（org 10172）[J].Thromb Haemost，1993，70：554-558.