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背景和目的
精神分裂症是一种严重的慢性精神疾病，患者多于青春期或成年早期起病。除多巴胺系统功能异常之外，分裂症患者也存在脑白质病变。在近年的生物精神病学研究中，铜腙（cuprizone，CPZ，一种铜离子螯合剂）暴露小鼠被用作研究精神分裂症的病理生理机制的动物模型，因为暴露于CPZ的小鼠出现脑白质损害、与分裂症病人某些临床症状相关的行为改变，而且这些变化可被某些抗精神病药预防或改善。之前的研究报道，无铜饲养孕鼠的子代脑组织铜离子水平降低并伴随单胺神经递质（去甲肾上腺素和多巴胺）水平的改变。基于这些背景和之前的研究工作，本研究试图利用CPZ小鼠模型检测在青春早期脑白质损害后动物的行为学表现和脑组织内多巴胺系统的可能变化，以探索脑白质损害对多巴胺能系统的影响，增加对精神分裂症病理生理机制的理解。
材料与方法
本实验使用3周龄的雄性C57BL/6小鼠，分为对照组（CNT）和实验组（CPZ），从出生第28天（P28）开始用含CPZ（0.2%，w/w）的饲料喂养10天。在完成行为学测试（旷场实验、社交实验以及迷盒实验）后，利用质子磁共振波普（1H-MRS）技术检测前额叶（PFC）和尾壳核（CPU）两个部位的脑代谢物水平，然后处死动物检测该2个脑区的ATP水平，免疫组化染色评估脑白质损害情况。部分动物在CPZ撤除后，恢复正常饮食，继续存活30天，然后执行行为学测试。处死动物后，检测PFC和CPU两个脑区的DA水平和DR1、DR2、和DATmRNA表达水平，并评估脑白质损害的恢复情况。
结果
1）0.2%CPZ暴露10天导致小鼠的自发活动水平降低、社交功能障碍、学习、记忆和执行能力受损。CPZ撤除、恢复正常饮食30天后，上述异常行为均改善至正常水平，但动物表现焦虑样情绪。
2）0.2%CPZ暴露10天降低小鼠CPU部位的NAA水平，但在PFC部位无变化。该处理未改变小鼠PFC和CPU两个部位的ATP水平。
3）0.2%CPZ暴露10天显著性降低PFC和CPU两个部位的GST-pi阳性标记细胞数量。CPZ撤除、恢复正常饮食30天后，此两脑区的GST-pi阳性标记细胞数目仍未恢复到对照组的水平。
4）0.2%CPZ暴露10天显著性降低PFC脑区的MBP免疫反应性，在CPU部位的变化不显著。CPZ撤除、恢复正常饮食30天后，此两脑区的MBP免疫反应性与对照组无异。5）0.2%CPZ暴露10天，然后恢复正常饮食30天，小鼠CPU部位的DA水平升高，但是PFC部位DA水平无变化。
6）0.2%CPZ暴露10天，然后恢复正常饮食30天，小鼠PFC脑区的DR2mRNA水平显著上升，DR1、DR2、DATmRNA水平无变化；CPU脑区的DR1、DR2、和DATmRNA水平均无变化。
结论
CPZ暴露10天可能通过损害神经元和少突胶质细胞线粒体功能，导致PFC和CPU脑区的少突胶质细胞丢失和白质脱髓鞘，同时降低小鼠的自发活动水平和损害其认知功能。CPZ撤除、恢复正常饮食30天后，小鼠的异常行为均消失，但出现焦虑障碍，同时其CPU脑区的多巴胺水平升高，PFC脑区的DR2mRNA表达水平上升。以上结果表明，幼年期短期铜腙暴露可以导致小鼠脑白质损害和某些行为异常，提示小鼠青春早期的白质损害可能导致该动物成年期的多巴胺系统异常。这些新的数据提升了我们对精神分裂症的病理生理机制的理解。
精神分裂症是一种严重的慢性精神疾病，患者多于青春期或成年早期起病。除多巴胺系统功能异常之外，分裂症患者也存在脑白质病变。在近年的生物精神病学研究中，铜腙（cuprizone，CPZ，一种铜离子螯合剂）暴露小鼠被用作研究精神分裂症的病理生理机制的动物模型，因为暴露于CPZ的小鼠出现脑白质损害、与分裂症病人某些临床症状相关的行为改变，而且这些变化可被某些抗精神病药预防或改善。之前的研究报道，无铜饲养孕鼠的子代脑组织铜离子水平降低并伴随单胺神经递质（去甲肾上腺素和多巴胺）水平的改变。基于这些背景和之前的研究工作，本研究试图利用CPZ小鼠模型检测在青春早期脑白质损害后动物的行为学表现和脑组织内多巴胺系统的可能变化，以探索脑白质损害对多巴胺能系统的影响，增加对精神分裂症病理生理机制的理解。
材料与方法
本实验使用3周龄的雄性C57BL/6小鼠，分为对照组（CNT）和实验组（CPZ），从出生第28天（P28）开始用含CPZ（0.2%，w/w）的饲料喂养10天。在完成行为学测试（旷场实验、社交实验以及迷盒实验）后，利用质子磁共振波普（1H-MRS）技术检测前额叶（PFC）和尾壳核（CPU）两个部位的脑代谢物水平，然后处死动物检测该2个脑区的ATP水平，免疫组化染色评估脑白质损害情况。部分动物在CPZ撤除后，恢复正常饮食，继续存活30天，然后执行行为学测试。处死动物后，检测PFC和CPU两个脑区的DA水平和DR1、DR2、和DATmRNA表达水平，并评估脑白质损害的恢复情况。
结果
1）0.2%CPZ暴露10天导致小鼠的自发活动水平降低、社交功能障碍、学习、记忆和执行能力受损。CPZ撤除、恢复正常饮食30天后，上述异常行为均改善至正常水平，但动物表现焦虑样情绪。
2）0.2%CPZ暴露10天降低小鼠CPU部位的NAA水平，但在PFC部位无变化。该处理未改变小鼠PFC和CPU两个部位的ATP水平。
3）0.2%CPZ暴露10天显著性降低PFC和CPU两个部位的GST-pi阳性标记细胞数量。CPZ撤除、恢复正常饮食30天后，此两脑区的GST-pi阳性标记细胞数目仍未恢复到对照组的水平。
4）0.2%CPZ暴露10天显著性降低PFC脑区的MBP免疫反应性，在CPU部位的变化不显著。CPZ撤除、恢复正常饮食30天后，此两脑区的MBP免疫反应性与对照组无异。5）0.2%CPZ暴露10天，然后恢复正常饮食30天，小鼠CPU部位的DA水平升高，但是PFC部位DA水平无变化。
6）0.2%CPZ暴露10天，然后恢复正常饮食30天，小鼠PFC脑区的DR2mRNA水平显著上升，DR1、DR2、DATmRNA水平无变化；CPU脑区的DR1、DR2、和DATmRNA水平均无变化。
结论
CPZ暴露10天可能通过损害神经元和少突胶质细胞线粒体功能，导致PFC和CPU脑区的少突胶质细胞丢失和白质脱髓鞘，同时降低小鼠的自发活动水平和损害其认知功能。CPZ撤除、恢复正常饮食30天后，小鼠的异常行为均消失，但出现焦虑障碍，同时其CPU脑区的多巴胺水平升高，PFC脑区的DR2mRNA表达水平上升。以上结果表明，幼年期短期铜腙暴露可以导致小鼠脑白质损害和某些行为异常，提示小鼠青春早期的白质损害可能导致该动物成年期的多巴胺系统异常。这些新的数据提升了我们对精神分裂症的病理生理机制的理解。