【摘 要】
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帕金森疾病(PD)是最具威胁的神经退行性疾病之一，患者黑质多巴胺神经元发生明显的丢失现象，而VTA脑区多巴胺神经则受影响较小。在本课题的研究中，我们利用线虫多巴胺神经元特异性表达人源瞬时受体电位M2型离子通道(TRPM2)的线虫品系引起了ADE多巴胺神经元七天内的选择性退行性丢失，而CEP多巴胺神经元则基本保持完整，这种情况与PD极为类似。我们也证明ADE通过凋亡相关分子CED-9执行非经典死亡，
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帕金森疾病(PD)是最具威胁的神经退行性疾病之一，患者黑质多巴胺神经元发生明显的丢失现象，而VTA脑区多巴胺神经则受影响较小。在本课题的研究中，我们利用线虫多巴胺神经元特异性表达人源瞬时受体电位M2型离子通道(TRPM2)的线虫品系引起了ADE多巴胺神经元七天内的选择性退行性丢失，而CEP多巴胺神经元则基本保持完整，这种情况与PD极为类似。我们也证明ADE通过凋亡相关分子CED-9执行非经典死亡，CED-9参与的执行调控线粒体动态平衡的作用，Ca2+稳态失衡和活性氧生成也参与其中。而CEP则由于TRPM2的激动分子腺苷二磷酸核糖(ADPR)的生成相关酶多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP-1)表达量较低而存活，过表达PARP-1能够加剧ADE的死亡，也能引起CEP的死亡。单细胞测序能够帮助我们更好的揭示两种神经元的差异性，关键基因的分析结果提示一氧化氮(NO)合成酶基因在ADE中高于CEP，而代谢酶基因高于CEP，提示NO代谢基准水平可能是ADE和CEP的基本差异之一。PD病人的诱导多能干细胞衍生的多巴胺神经元的实验结果也证明PD病人的多巴胺神经元线粒体异常以及PARP-1表达水平更高，在一定程度证明线虫中PARP-1/TRPM2轴介导的多巴胺神经退化的机制和不同多巴胺神经元亚群之间的差异可能保守存在。
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