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研究目的
1、应用Meta分析的方法探讨CYP2C19基因多态性与口服伏立康唑药动学参数半衰期(t1/2)、达峰时间(tmax)、血药峰浓度(Cmax)、血药浓度-时间曲线下面积(AUC0~∞)和表观清除率(CL/F)的相关性。
2、通过成人恶性血液病患者的群体特征分析，构建成人恶性血液病患者中伏立康唑的群体药动学模型，定量分析影响伏立康唑血药浓度的相关因素，为设计临床个体化用药方案提供依据。
研究方法
1、两名研究人员通过纳入及排除标准筛选符合要求的文献，采用Newcastle-OttawaScale标准质量评估、异质性检验、敏感性分析及森林图绘制等方法综合评价，并进行Meta分析。
2、采用固相萃取-高效液相色谱法测定人血浆伏立康唑的血药浓度，聚合酶链反应-限制性片段长度多态性法检测患者的CYP2C19基因型，同时收集患者相关资料如人口学、肝肾功能及联合用药数据等。运用非线性混合效应模型法定量研究各相关因素对伏立康唑药动学参数的影响，建立群体药动学最终模型。最后分别采用图形法评价模型拟合效果的优劣，非参数自举法考察模型的稳定性，可视化预测检查验证法评估模型的预测准确性。
研究结果
1、共纳入8篇与本研究相关的文献。在研究对象上，有4篇为中国人，3篇高加索人群，1篇为韩国人群，纳入的文献经NOS质量评估均高于五星。研究结果显示：(1)快代谢组与中间代谢组间t1/2无显著差异，无发表偏倚。快代谢组与中间代谢组的伏立康唑t1/2均小于弱代谢组，但研究间存在异质性，经Meta回归分析认为与纳入研究的出版年限、研究种族及NOS质量评分均无关。经检验存在发表偏倚。(2)快代谢组tmax均小于中间代谢和弱代谢组，无发表偏倚。中间代谢组与弱代谢组的tmax无显著差异，无发表偏倚。(3)快代谢组与中间代谢组间Cmax无显著差异，且无发表偏倚。快代谢组及中间代谢组Cmax均小于弱代谢组，无发表偏倚。(4)快代谢组AUC0~∞小于中间代谢组，无发表偏倚。快代谢组AUC0~∞小于弱代谢组，有较低异质性，存在发表偏倚。检验存在发表偏倚。中间代谢组AUC0~∞小于弱代谢组，无发表偏倚。(5)快代谢组CL/F高于中间代谢组，无发表偏倚。快代谢组与中间代谢组的CL/F均高于弱代谢组，检验存在发表偏倚。
2、群体药动学研究最终纳入102例符合要求的患者共154例次血药浓度数据，CYP2C19基因型频率分布满足Hardy-weinberg平衡定律(P>0.05)。根据双位点基因分析，快代谢型患者(EM,基因型为*2GG/*3GG)，中间代谢型患者(IM，基因型为*2GA/*3GG和*2GG/*3GA)和弱代谢型患者(PM，基因型为*2AA/*3GG和*2GA/*3GA)的基因型频率分别为30.4%,54.9%和14.7%。建立伏立康唑的最终模型为：
清除率CL=7.18*exp[-0.84*(IM)]*exp[-1.59*(PM)]*exp(ηCL)
表观分布容积V=109.73*exp[1.06*(PPI=0)]*exp(ηV)
根据研究结果，患者的CYP2C19基因型及质子泵抑制剂联用情况是影响伏立康唑群体药动学参数的关键因素。利用图形法进行比较，显示最终模型优于基础模型，偏差较小。自举法验证的稳健率达100%，最终模型参数的估计值在自举法估计的2.5%~97.5%范围内，验证可通过，最终模型稳定性较好。可视化预测检查法验证最终模型预测值90%置信区间几乎覆盖观测值置信区间，预测性能较高，结果较为可靠。
结论
1、Meta分析结果提示CYP2C19基因多态性与伏立康唑药动学具有一定的相关性。不同基因型的AUC0~∞和CL/F参数有显著差异，t1/2、tmax、Cmax也有不同程度的差别，遗传因素应作为临床设计伏立康唑个体化用药方案的重要参考依据。
2、成人恶性血液病患者伏立康唑的血药浓度与CYP2C19基因型及质子泵联用情况相关，所建立的群体药动学模型可估算患者使用伏立康唑后稳态血药浓度，为制定个体化给药方案提供依据。
1、应用Meta分析的方法探讨CYP2C19基因多态性与口服伏立康唑药动学参数半衰期(t1/2)、达峰时间(tmax)、血药峰浓度(Cmax)、血药浓度-时间曲线下面积(AUC0~∞)和表观清除率(CL/F)的相关性。
2、通过成人恶性血液病患者的群体特征分析，构建成人恶性血液病患者中伏立康唑的群体药动学模型，定量分析影响伏立康唑血药浓度的相关因素，为设计临床个体化用药方案提供依据。
研究方法
1、两名研究人员通过纳入及排除标准筛选符合要求的文献，采用Newcastle-OttawaScale标准质量评估、异质性检验、敏感性分析及森林图绘制等方法综合评价，并进行Meta分析。
2、采用固相萃取-高效液相色谱法测定人血浆伏立康唑的血药浓度，聚合酶链反应-限制性片段长度多态性法检测患者的CYP2C19基因型，同时收集患者相关资料如人口学、肝肾功能及联合用药数据等。运用非线性混合效应模型法定量研究各相关因素对伏立康唑药动学参数的影响，建立群体药动学最终模型。最后分别采用图形法评价模型拟合效果的优劣，非参数自举法考察模型的稳定性，可视化预测检查验证法评估模型的预测准确性。
研究结果
1、共纳入8篇与本研究相关的文献。在研究对象上，有4篇为中国人，3篇高加索人群，1篇为韩国人群，纳入的文献经NOS质量评估均高于五星。研究结果显示：(1)快代谢组与中间代谢组间t1/2无显著差异，无发表偏倚。快代谢组与中间代谢组的伏立康唑t1/2均小于弱代谢组，但研究间存在异质性，经Meta回归分析认为与纳入研究的出版年限、研究种族及NOS质量评分均无关。经检验存在发表偏倚。(2)快代谢组tmax均小于中间代谢和弱代谢组，无发表偏倚。中间代谢组与弱代谢组的tmax无显著差异，无发表偏倚。(3)快代谢组与中间代谢组间Cmax无显著差异，且无发表偏倚。快代谢组及中间代谢组Cmax均小于弱代谢组，无发表偏倚。(4)快代谢组AUC0~∞小于中间代谢组，无发表偏倚。快代谢组AUC0~∞小于弱代谢组，有较低异质性，存在发表偏倚。检验存在发表偏倚。中间代谢组AUC0~∞小于弱代谢组，无发表偏倚。(5)快代谢组CL/F高于中间代谢组，无发表偏倚。快代谢组与中间代谢组的CL/F均高于弱代谢组，检验存在发表偏倚。
2、群体药动学研究最终纳入102例符合要求的患者共154例次血药浓度数据，CYP2C19基因型频率分布满足Hardy-weinberg平衡定律(P>0.05)。根据双位点基因分析，快代谢型患者(EM,基因型为*2GG/*3GG)，中间代谢型患者(IM，基因型为*2GA/*3GG和*2GG/*3GA)和弱代谢型患者(PM，基因型为*2AA/*3GG和*2GA/*3GA)的基因型频率分别为30.4%,54.9%和14.7%。建立伏立康唑的最终模型为：
清除率CL=7.18*exp[-0.84*(IM)]*exp[-1.59*(PM)]*exp(ηCL)
表观分布容积V=109.73*exp[1.06*(PPI=0)]*exp(ηV)
根据研究结果，患者的CYP2C19基因型及质子泵抑制剂联用情况是影响伏立康唑群体药动学参数的关键因素。利用图形法进行比较，显示最终模型优于基础模型，偏差较小。自举法验证的稳健率达100%，最终模型参数的估计值在自举法估计的2.5%~97.5%范围内，验证可通过，最终模型稳定性较好。可视化预测检查法验证最终模型预测值90%置信区间几乎覆盖观测值置信区间，预测性能较高，结果较为可靠。
结论
1、Meta分析结果提示CYP2C19基因多态性与伏立康唑药动学具有一定的相关性。不同基因型的AUC0~∞和CL/F参数有显著差异，t1/2、tmax、Cmax也有不同程度的差别，遗传因素应作为临床设计伏立康唑个体化用药方案的重要参考依据。
2、成人恶性血液病患者伏立康唑的血药浓度与CYP2C19基因型及质子泵联用情况相关，所建立的群体药动学模型可估算患者使用伏立康唑后稳态血药浓度，为制定个体化给药方案提供依据。