【摘 要】
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IRS4（insulin receptor substrate4），胰岛素受体底物蛋白家族的一员，可以在胰岛素或生长因子缺乏的情况下组成型激活PI3K/AKT通路，促进细胞增殖和肿瘤发生，但其调控只在转录水平进
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IRS4（insulin receptor substrate4），胰岛素受体底物蛋白家族的一员，可以在胰岛素或生长因子缺乏的情况下组成型激活PI3K/AKT通路，促进细胞增殖和肿瘤发生，但其调控只在转录水平进行了探索，在翻译后水平尚无报道。本研究旨在探讨IRS4的翻译后调控机制及其生物学意义。 本研究发现IRS4作为癌基因受CK1γ2（Casein Kinase1γ2）调控，磷酸化发生在859位的丝氨酸，并进一步通过泛素溶酶体途径被E3连接酶CHIP(carboxyl terminus of Hsc70-interacting protein)降解，激酶失活型CK1γ2则不能降解IRS4。机制上，内源外源IP表明IRS4能够与CK1γ2、CHIP相互作用。运用定点突变技术我们发现IRS4与CK1γ2的C端(192-280)区域结合，与CHIP的TPR结构域结合;S859A突变可以抑制CK1γ2、CHIP对IRS4的降解。半衰期实验表明，S859A突变体比野生型IRS4具有更长的半衰期，下调CK1γ2和CHIP的表达亦能延长IRS4的半衰期;激酶实验揭示了CK1γ2能够直接结合IRS4-WT并磷酸化其859位的丝氨酸，而不能磷酸化其突变体S859A;免疫共沉淀实验进一步说明了CK1γ2可以促进IRS4和CHIP的结合，而突变体S859A和CHIP的相互作用较野生型IRS4大大减弱，且前者被泛素化的水平也显著下降。功能上，IRS4-S859A突变体比IRS4-WT具有更强的促进细胞增殖、克隆形成及肿瘤生长能力。另外，骨肉瘤细胞和标本中CK1γ2和IRS4表达呈现明显的负相关性。总之，这是我们首次报道IRS4作为CHIP的底物，在翻译后水平受CK1γ2负调控。因此，开发特异的CK1γ2激动剂可能是治疗骨肉瘤患者的一种有效策略。
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