【摘 要】
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田鼠巴贝斯虫是一种由硬蜱传播的专性寄生于红细胞内的血液原虫,主要感染小型啮齿动物,也可以感染人,健康人群通常呈隐性感染,不表现临床症状。实验小鼠感染田鼠巴贝斯虫通常是自限性的,随感染过程寄生虫血症会逐渐消退。随着对原虫与肿瘤之间关系的深入研究,发现一些原虫能通过激活机体免疫应答、抑制肿瘤细胞增殖和抑制血管生成等多种途径产生抗肿瘤作用。疟原虫、弓形虫等原虫已被证实对小鼠黑色素瘤、卵巢癌和肺癌等多种肿
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田鼠巴贝斯虫是一种由硬蜱传播的专性寄生于红细胞内的血液原虫,主要感染小型啮齿动物,也可以感染人,健康人群通常呈隐性感染,不表现临床症状。实验小鼠感染田鼠巴贝斯虫通常是自限性的,随感染过程寄生虫血症会逐渐消退。随着对原虫与肿瘤之间关系的深入研究,发现一些原虫能通过激活机体免疫应答、抑制肿瘤细胞增殖和抑制血管生成等多种途径产生抗肿瘤作用。疟原虫、弓形虫等原虫已被证实对小鼠黑色素瘤、卵巢癌和肺癌等多种肿瘤具有抑制作用。田鼠巴贝斯虫的感染伴随着宿主机体复杂的免疫应答变化,细胞免疫中的Th1型免疫应答在清除巴贝斯虫感染中起主导作用,巨噬细胞也是控制感染不可或缺的关键因素。而Th1型免疫应答和巨噬细胞的激活对肿瘤的发生发展也起着重要的调控作用。黑色素瘤是一种源于黑色素细胞恶性癌变引起的恶性肿瘤,黑色素瘤是对免疫调节最敏感的肿瘤之一。因此本研究使用田鼠巴贝斯虫探究了田鼠巴贝斯虫感染对小鼠黑色素瘤发展的影响。本研究首先给小鼠皮下注射B16细胞建立皮下肿瘤,再同时使小鼠感染田鼠巴贝斯虫,发现黑色素瘤的发生与生长不会影响小鼠寄生虫血症的变化,但田鼠巴贝斯虫感染能显著抑制黑色素瘤的生长,并延长了荷瘤小鼠的生存时间。在接种田鼠巴贝斯虫的第6天后,小鼠脾脏出现显著肿大,分别取接种后第3、6、12、17天的脾细胞进行流式细胞术分析,发现第3天时,脾脏中CD4+、CD8+T细胞、巨噬细胞和NK细胞的百分比无显著变化,第6天时,CD4+、CD8+T细胞和NK细胞的百分比都降低,但随着感染过程,CD4+、CD8+T细胞的比例逐渐恢复正常,而NK细胞比例一直低于正常,巨噬细胞比例一直显著增加。这些结果表明田鼠巴贝斯虫感染显著刺激了机体的免疫系统,脾脏免疫细胞的数量显著增多,尤其是巨噬细胞比例和数量的增加尤为显著。免疫组化染色和流式细胞术检测到感染田鼠巴贝斯虫17 d后,肿瘤中CD31的表达降低,CD4+T细胞的百分比升高,而巨噬细胞无变化,但巨噬细胞MHC-Ⅱ的表达升高,CD206的表达降低,这说明田鼠巴贝斯虫感染能减少肿瘤新生血管的生成,改变肿瘤免疫微环境,募集CD4+T细胞至肿瘤中,减少M2型巨噬细胞数量。对接种第12 d的肿瘤组织进行转录组学分析后,共筛选到差异基因255个,分别为上调基因93个,下调基因162个,这些基因主要富集到信号转导、代谢、免疫系统等相关通路中。转录组学数据揭示了田鼠巴贝斯虫感染可能通过影响宿主的免疫系统和代谢过程从而起到抑制黑色素瘤生长的作用。本研究通过间接免疫荧光试验发现了巨噬细胞对虫体的吞噬作用,还通过q PCR试验发现了田鼠巴贝斯虫和其体外培养上清都能刺激小鼠腹腔巨噬细胞和RAW264.7细胞M1型极化指标（TNF-α、i NOS、IL-6）m RNA转录水平显著上升。此外,虫体培养上清还能刺激IL-4诱导的M2型巨噬细胞逆转为M1型。综上所述,本研究使用田鼠巴贝斯虫感染黑色素瘤荷瘤小鼠,发现了田鼠巴贝斯虫对小鼠黑色素瘤的生长抑制作用,并通过流式细胞术、免疫组化和虫体刺激巨噬细胞极化试验证明了田鼠巴贝斯虫感染能激活机体的免疫应答,改变脾脏和肿瘤免疫环境,诱导巨噬细胞活化为M1型,并能将抑制炎症的M2型巨噬细胞逆转为促炎的M1型,这对深入研究田鼠巴贝斯虫与宿主之间的免疫关系和抗肿瘤的微生物免疫疗法提供新思路和参考。
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