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我国恶性肿瘤的发病率和死亡率仍呈逐年上升趋势，已经成为严重危害我国人民生命健康的重大疾病。肿瘤致死的主要原因是复发和转移，而目前的临床治疗手段抗肿瘤转移的效果并不理想。肿瘤免疫治疗正成为继手术治疗、放疗和化疗之后另一重要的临床抗肿瘤手段，以肿瘤疫苗、免疫检查点抗体和嵌合抗原受体T细胞疗法为代表的一系列免疫疗法显著延长了部分恶性肿瘤患者的生存期，改善其生存质量。研究表明，光动力治疗(PDT)能够激活机体的免疫应答:在PDT作用下，凋亡或坏死的肿瘤细胞向肿瘤微环境中释放出大量胞浆内容物碎片或分子，被抗原呈递细胞(APC)吞噬加工后呈递给淋巴细胞，激活抗肿瘤免疫应答，招募细胞毒T细胞(CTLs)向肿瘤组织迁移浸润。但是，PDT激活免疫应答会被肿瘤组织的免疫抑制微环境阻断。基于以上背景，我们通过纳米递药系统共输送光敏剂与免疫检查点阻断剂，对肿瘤组织进行联合治疗;通过PD-1/PD-L1免疫检查点阻断增强PDT激发抗肿瘤免疫应答，提高对原发瘤和转移瘤的治疗效果。 首先，我们构建了酸响应阳离子POP胶束，递送siRNA-PD-L1下调B16-F10细胞中PD-L1蛋白的表达，阻断PD-1/PD-L1通路。POP胶束通过EPR效应被动靶向至肿瘤组织并被肿瘤细胞摄取，并在肿瘤细胞的溶酶体酸环境中解离;通过“质子海绵效应”加速溶酶体膜的破坏，释放出POP胶束负载的siRNA-PD-L1药物。胶束内核中包载的光敏分子焦脱镁叶绿酸a(PPa)也在胶束酸解离的时候释放，实现酸激活的PDT，诱导肿瘤细胞的凋亡、坏死，激活抗肿瘤免疫应答。研究结果显示，POP胶束具有灵敏的酸响应特性，能显著下调B16-F10细胞中PD-L1蛋白的表达。POP胶束在肿瘤部位有效蓄积，在近红外光作用下，促进CD8+T细胞的增殖活化与肿瘤浸润，显著抑制B16-F10黑色素瘤的生长和肺转移。 临床上最常用的一类免疫检查点阻断剂是抗体类药物，将免疫检查点抗体与PDT联合应用对临床肿瘤治疗新策略开发具有重要参考价值，但是免疫检查点抗体给药后往往会造成较为严重的毒副作用。因此，我们构建了基于anti-PD-L1抗体(αPD-L1)和光敏分子ICG的纳米递药系统。通过非共价疏水相互作用将αPD-L1、ICG和表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)压缩成PNS纳米粒，αPD-L1和ICG被PEG水化层包裹在内部，避免在体循环中与正常组织表达的PD-L1发生相互作用;当PNS纳米粒到达肿瘤组织后，在肿瘤微环境基质金属蛋白酶2(MMP2)的作用下发生PEG脱壳，在肿瘤微环境中缓慢释放出αPD-L1和ICG，发挥联合治疗作用。对酶敏感PNS纳米粒的理化特性，动物体内分布进行考察，结果显示，PNS纳米粒能有效分布到肿瘤组织，在MMP2作用下脱去PEG外壳并释放抗体药物。在近红外光作用下，纳米粒诱导产生单线态氧导致肿瘤细胞的凋亡和坏死，激活机体抗肿瘤免疫应答。αPD-L1能够有效阻断PD-1/PD-L1免疫检查点，促进肿瘤组织CD8+T细胞的增殖活化，有效抑制4T1乳腺癌的生长与转移。 上述研究工作围绕PD-1/PD-L1通路阻断增强PDT激活抗肿瘤免疫应答的治疗策略，通过纳米技术递送基因药物和抗体药物实现对PD-1/PD-L1通路的阻断，并对联用的分子机制和治疗效果进行研究，为临床肿瘤治疗联用策略的开发提供新思路。我们构建的智能纳米递药系统可实现在肿瘤组织的特异性响应，高效递送药物至肿瘤，实现对原发瘤和转移瘤的有效治疗，具有临床应用潜力。