【摘 要】
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氟噻唑吡乙酮是杜邦公司开发的一款新型的哌啶基噻唑异噁唑啉类卵菌杀菌剂,兼具保护和治疗活性。该化合物具有全新的结构骨架,由吡唑-哌啶-噻唑-异噁唑啉-苯环五个结构单元构成。相比于其他商品化杀菌剂而言,氟噻唑吡乙酮对卵菌纲病原菌具有新颖的作用位点和独特的作用机制,通过抑制氧固醇结合蛋白（Oxysterol-Binding Protein,OSBP）而达到杀菌的效果;氟噻唑吡乙酮具有非常有利的毒理学和环
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氟噻唑吡乙酮是杜邦公司开发的一款新型的哌啶基噻唑异噁唑啉类卵菌杀菌剂,兼具保护和治疗活性。该化合物具有全新的结构骨架,由吡唑-哌啶-噻唑-异噁唑啉-苯环五个结构单元构成。相比于其他商品化杀菌剂而言,氟噻唑吡乙酮对卵菌纲病原菌具有新颖的作用位点和独特的作用机制,通过抑制氧固醇结合蛋白（Oxysterol-Binding Protein,OSBP）而达到杀菌的效果;氟噻唑吡乙酮具有非常有利的毒理学和环境特性,用量亦少,对用户、农业生产者和环境的安全性很高。氟噻唑吡乙酮对马铃薯晚疫病的预防和治疗效果尤为显著,在用药量低至12～30 g ai/ha时,持效期可达7～10天;对黄瓜霜霉病、辣椒根腐病等的最低控制浓度为12～30 g ai/ha,是普通杀菌剂用量的1/100～1/5。除了对卵菌具有显著的抑制效果之外,该杀菌剂在瓜果蔬菜、烟草和向日葵等经济作物中有着广泛的应用,受到广泛的研究与关注。本文中以氟噻唑吡乙酮为先导化合物,其最大的结构特点是噻唑环和异噁唑啉片段基本处于同一平面,因此本文引入共平面的双键形成丙烯氰结构代替异噁唑啉环,使得新化合物在三维构型上保持一致;我们通过调研文献发现丙烯氰结构在药物分子领域有着广泛的应用,再根据课题组前期研究工作,通过对已合成化合物的构效关系分析,结合生物电子等排,活性亚结构拼接原理等药物分子设计策略,设计并合成了 2个系列共计62个新型氟噻唑吡乙酮类似物,分别是含丙烯氰结构的系列Ⅰ和含稠杂环片段的的系列Ⅱ（如下图所示）。通过对上述目标化合物的理化性质,结构表征以及杀菌活性等方面的进一步研究显示,所有合成的化合物中有3个目标分子具有较好的杀菌活性,进入复筛工作阶段。本文对所有化合物的杀菌活性效果和构效关系进行了详细的分析与总结,该工作为后续的研究工作提供了参考依据。具体的研究内容如下:一、对卵菌病原菌的病害及杀菌剂的种类和作用机制进行了介绍,并对氟噻唑吡乙酮先导化合物的发现、优化历程、研究状况以及靶标的的结构功能性等进行了系统的介绍;二、对所合成的氟噻唑吡乙酮类似物进行了黄瓜霜霉病室内盆栽活体杀菌活性的测试,初筛活性测试结果表明,目标化合物Ⅰ-13、Ⅰ-24、Ⅰ-27、Ⅰ-28、Ⅰ-29、Ⅰ-32、Ⅱ-11、Ⅱ-12和Ⅱ-28在初筛1.25 mg/L的低浓度条件下,防效可以达到70%以上。其中目标化合物Ⅰ-29、Ⅱ-11和Ⅱ-12进入复筛阶段,复筛化合物的生物活性与对照药剂氟噻唑吡乙酮相比,对黄瓜霜霉病和马铃薯晚疫病几乎都没有防治效果。三、分析总结了目标化合物在活体水平上的构效关系,为后续的结构改造和修饰,开发更高效氟噻唑吡乙酮类似物卵菌杀菌剂提供了指导。
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