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近四十年来，侵袭性真菌感染(IFIs)的发病率逐年增长，并且严重威胁着人类健康。而现有药物种类不足，且真菌耐药现象日益严重。因此，开发新结构，新机制的抗真菌药物具有重要现实意义。
本论文包含两个部分：首先，设计合成了含有苯并三嗪酮、异喹啉酮以及酚酞酮侧链的阿巴康唑类似物，以期发现高活性、抗菌谱广、低毒且具有体内药效的新型三唑类抗真菌先导化合物。其次，基于本课题组前期报道的新型小檗碱类协同抗真菌先导化合物，进行骨架改造以提高水溶性和代谢稳定性，以期发现具有体内活性的协同氟康唑抗耐药真菌先导化合物。
一、新型三唑类化合物的设计合成及其抗真菌活性研究
氮唑类抗真菌药物是目前治疗IFIs中品种最多、应用最广、疗效较好且安全可靠的一线药物。本研究基于生物电子等排原理，在保持基本分子骨架不变的基础上，合成了四大类共48个阿巴康唑类似物。其中大部分A、B和C系列化合物对白念珠菌(MIC80：0.5-0.0156μg/mL)、新生隐球菌(MIC80：2.0-0.0313μg/mL)和烟曲霉(MIC80：8.0-0.25μg/mL)具有良好的抗真菌活性，并在此基础上获得了较为明确的构效关系。优选化合物A13、B2和C2具有细胞毒性低、体外肝微粒体中较稳定的特点。体内实验结果显示，化合物B2在1.0mg/kg的剂量下能显著延长侵袭性白念珠菌感染小鼠的生存期。这为进一步开发新型唑类抗真菌新药提供了理论指导和先导化合物。
二、胡椒丙酸衍生物协同氟康唑抗耐药白念珠菌的设计合成及其协同活性和初步作用机制研究
药物的联合应用是一种可以提高药物敏感性和降低耐药性的治疗策略，其中抗真菌药物联合非抗真菌小分子的组合受到了广泛的关注。本章基于胡椒丙酸类协同抗耐药真菌先导化合物3e进行结构改造，设计合成了三大类共计26个小檗碱衍生物。体外协同氟康唑抗耐药真菌活性评价表明大部分化合物能与氟康唑产生协同作用。其中化合物E4、E7、F1和G8的协同能力与先导物3e相当(FICI：0.063-0.005)，并且有更高的水溶性和体外肝微粒体稳定性。进一步机制研究表明，化合物G8能恢复耐药白念珠菌对氟康唑的敏感性，也能协同抑制生物被膜的形成和菌丝的生长。G8与氟康唑两药联用还具有杀真菌作用。该类化合物具有较强的体外协同氟康唑抗耐药真菌活性，构效关系明确，值得进一步探索和研究。
本论文包含两个部分：首先，设计合成了含有苯并三嗪酮、异喹啉酮以及酚酞酮侧链的阿巴康唑类似物，以期发现高活性、抗菌谱广、低毒且具有体内药效的新型三唑类抗真菌先导化合物。其次，基于本课题组前期报道的新型小檗碱类协同抗真菌先导化合物，进行骨架改造以提高水溶性和代谢稳定性，以期发现具有体内活性的协同氟康唑抗耐药真菌先导化合物。
一、新型三唑类化合物的设计合成及其抗真菌活性研究
氮唑类抗真菌药物是目前治疗IFIs中品种最多、应用最广、疗效较好且安全可靠的一线药物。本研究基于生物电子等排原理，在保持基本分子骨架不变的基础上，合成了四大类共48个阿巴康唑类似物。其中大部分A、B和C系列化合物对白念珠菌(MIC80：0.5-0.0156μg/mL)、新生隐球菌(MIC80：2.0-0.0313μg/mL)和烟曲霉(MIC80：8.0-0.25μg/mL)具有良好的抗真菌活性，并在此基础上获得了较为明确的构效关系。优选化合物A13、B2和C2具有细胞毒性低、体外肝微粒体中较稳定的特点。体内实验结果显示，化合物B2在1.0mg/kg的剂量下能显著延长侵袭性白念珠菌感染小鼠的生存期。这为进一步开发新型唑类抗真菌新药提供了理论指导和先导化合物。
二、胡椒丙酸衍生物协同氟康唑抗耐药白念珠菌的设计合成及其协同活性和初步作用机制研究
药物的联合应用是一种可以提高药物敏感性和降低耐药性的治疗策略，其中抗真菌药物联合非抗真菌小分子的组合受到了广泛的关注。本章基于胡椒丙酸类协同抗耐药真菌先导化合物3e进行结构改造，设计合成了三大类共计26个小檗碱衍生物。体外协同氟康唑抗耐药真菌活性评价表明大部分化合物能与氟康唑产生协同作用。其中化合物E4、E7、F1和G8的协同能力与先导物3e相当(FICI：0.063-0.005)，并且有更高的水溶性和体外肝微粒体稳定性。进一步机制研究表明，化合物G8能恢复耐药白念珠菌对氟康唑的敏感性，也能协同抑制生物被膜的形成和菌丝的生长。G8与氟康唑两药联用还具有杀真菌作用。该类化合物具有较强的体外协同氟康唑抗耐药真菌活性，构效关系明确，值得进一步探索和研究。