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癌症是众多疾病死因之首，并且发病率和死亡率在不断攀升。尽管目前的癌症治疗方法取得了一些进展，但是癌症患者经过化疗治疗之后所形成的肿瘤耐药性，常引起化疗的失败，并且导致肿瘤的复发甚至转移，彻底治愈和消除癌症仍然是当前医学的重大挑战之一。随着纳米技术的发展，纳米药物递送系统由于其具有可以提高传统化疗药物靶向性、溶解性、增强药物在肿瘤部位聚集、降低药物毒副作用等优势，有望为解决肿瘤耐药性问题带来新的希望。由于纳米材料对肿瘤组织的高通透性和滞留性（Enhanced permeability and retention，EPR），纳米药物递送系统可以特异性的富集在肿瘤组织。本论文中，我们基于肿瘤微环境偏酸性的原理，设计不同的pH响应策略，赋予纳米药物递送系统可控性释放药物的能力，实现药物在肿瘤部位特异性释放的目标，提高药物的靶向性，避免药物被药物外排泵排出，增加药物在肿瘤细胞内的有效浓度，以求达到克服肿瘤耐药性，从而实现高效肿瘤治疗的目的。 1.首先，我们改进了传统制备阿霉素脂质体的方法，采用碳酸氢铵(NH4HCO3)梯度法来制备新型的阿霉素脂质体。通过在脂质体内部引入HCO3-离子，达到pH响应的目的。在肿瘤酸性微环境下，HCO3-离子分解产生CO2微小气泡，气泡可以涨破脂质体膜结构，从而达到药物可控的在肿瘤部位释放的目的，提高药物在肿瘤细胞内的浓度，进而克服肿瘤细胞的耐药性。 2.无机纳米材料具有尺寸、形貌容易控制等优势。基于此，我们随后选用氧化锌作为载体材料，设计了一种负载阿霉素的氧化锌纳米复合物。由于氧化锌在酸性条件下可以被分解为离子状态，引起纳米载体结构的崩塌，因此该纳米复合物可以选择性的在肿瘤组织和肿瘤细胞内释放药物。药物在肿瘤细胞内的瞬间大量释放，可以有效的避免被外排泵所排出，提高细胞内的药物浓度，达到了逆转肿瘤细胞的耐药性的目的。并且，该纳米药物递送系统还具有荧光自指示功能，基于药物分子荧光的淬灭和恢复，可以实现原位的对活细胞内药物释放动态追踪的目的。 3.之后，我们基于DNA自组装的原理，设计和发展了一系列含有两个功能模块的DNA纳米结构。其中一部分为具有肿瘤细胞靶向能力的核酸适配体，另一部分为具有负载化疗药物阿霉素能力的双链DNA结构。同时该双链结构在酸性条件下可以发生解聚，实现药物释放。因此，这个基于DNA的纳米药物递送系统不但可以通过核酸适配体的靶向作用介导纳米颗粒更多的输运进入肿瘤细胞，还可以实现在肿瘤细胞内酸性微环境刺激下药物的响应性释放。通过两个功能模块作用的相互结合，最终实现了药物在肿瘤细胞内的累积浓度的增加，达到在体内和体外水平均能够克服肿瘤耐药性的目的。 4.更进一步的，针对肿瘤的原发性耐药，我们选用了35株来源于临床胰腺癌患者的肿瘤细胞以及所构建的荷瘤小鼠作为模型，用来研究纳米药物递送系统对化疗药物疗效的影响。我们合成了两种基于低代树形分子PAMAM的双亲性树形分子，通过材料的自组装，构建纳米载药胶束体系。实验结果证明，其可以载带药物通过纳米粒子介导的内吞方式进入肿瘤细胞，避免了各种蛋白对药物摄取所产生的影响。因此可以降低肿瘤异质性对药物疗效产生的影响。在肿瘤内部酸性微环境的刺激下，树形分子上的叔胺基团质子化，引起了药物的响应型释放。纳米胶束还能通过延长的血液循环，增强的药物蓄积，以及更深的肿瘤渗透相结合，显著提高药物在肿瘤组织及肿瘤细胞内的有效浓度，最终达到高效治疗胰腺癌，克服耐药性的目的。 综上所述，我们基于肿瘤微环境偏酸性的原理，设计合成了一系列具有pH响应性质的纳米药物递送系统。通过药物在肿瘤组织和肿瘤细胞内的特异性释放，增加药物的有效浓度，从而达到逆转肿瘤耐药性的目的。总体说来，本论文的研究工作为耐药性肿瘤的治疗提供了新的思路，对未来新型纳米药物递送系统的构建提供了重要的理论基础和参考依据。