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计算毒理学和计算机辅助药物设计（Computer Aided Drug Design，CADD）方法在药物研究和开发中的应用越来越广泛。本论文主要包括两部分内容，首先采用计算毒理学方法构建了预测环境中内分泌干扰剂的二分类模型。其次，应用计算机辅助药物设计方法对雄激素受体(Androgen Receptor,AR)进行了药物设计研究，一方面采用分子动力学模拟方法阐明AR拮抗剂(MDV3100)的作用机制，另一方面采用虚拟筛选的策略寻找新型AR拮抗剂。 论文第一章对本论文所涉及到的计算毒理学及CADD领域中常用方法和软件的发展历程、原理等方面进行了简要介绍，并对论文进行了整体规划与安排。 内分泌干扰剂是指环境中能够干扰人体内分泌系统，进而对生殖、发育、神经和免疫系统产生不良影响的小分子化合物。快速、准确地识别环境中的内分泌干扰剂是环境危害评估的重要内容之一。在论文第二章，采用4种机器学习算法与7种分子指纹相结合的方法，基于从文献中收集的约6000个与雄激素受体和雌激素受体相关的小分子化合物，构建了多个内分泌干扰剂的二分类预测模型。根据五倍交叉验证的结果，选出预测准确率较好的模型进行外部测试集的验证，最终得到了两个预测能力较好的模型Pub-SVM和Ext-SVM，预测准确率分别达到了0.84和0.79。同时，采用信息增益和子结构频率计算的方法，对数据集中化合物的结构进行分析，得到了一些能够表征内分泌干扰剂结构特点的警示子结构，如苯酚、三氟甲基基团。 雄激素受体是研究治疗前列腺癌药物的重要靶标之一，目前已开发了多个抗雄激素类药物，其中多数为AR拮抗剂，它们可以有效抑制AR的生物效应。论文第三章利用分子对接和分子动力学模拟的方法研究了野生型和F876L突变型雄激素受体与其拮抗剂药物恩杂鲁胺(Enzalutamide/MDV3100)的作用模式。MDV3100对野生型AR有很好的拮抗活性，能够抑制AR的核转录过程。但当AR配体结合区的876号残基突变后，MDV3100对该突变体呈现激动作用，导致耐药性的产生。为了解释该现象，首先采用GOLD对接软件，将MDV3100分别对接到野生型和突变型AR中以获得它们的结合模式。接着，选取合理的结合模式进行了20纳秒的分子动力学模拟，并对平衡阶段的瞬时结构进行了结合自由能计算和分解。通过分析分子动力学优化后的结构，我们发现MDV3100上的苯甲酰胺基团与野生型AR的螺旋12存在碰撞是产生拮抗作用的关键。F876L突变使配体结合口袋的空间增大，并改变了MDV3100的结合模式，使AR-MDV3100复合物能够保持其激动构象。这些结果对于设计和改造AR拮抗剂具有一定的指导作用。 目前发现导致治疗前列腺癌的抗雄激素类药物产生耐药性的主要原因是由于AR配体结合区发生突变。通过设计对野生型和突变体AR均有拮抗作用的药物分子，可以从一定程度上减少耐药性。论文第四章基于野生型和三种突变型(W741L、W741C、T877A) AR，采用药效团和分子对接结合的虚拟筛选策略，寻找对野生型和突变体均有拮抗作用的全拮抗剂。我们从文献中收集了19个全拮抗剂用于药效团模型的构建和验证，然后选出较好的模型对商业数据库SPECS和Enamine进行虚拟筛选。将与药效团模型匹配较好的化合物做进一步的分子对接评价，从中挑选出对4个受体均有较好结合作用的56个小分子进行生物测试。 论文最后一部分是对本论文所有工作的总结。