论文部分内容阅读
手性药物的研究与开发已成为当今新药发展的方向和热点领域之一，发展新的手性技术，进而获得光学纯的手性药物中间体成为许多医药研发机构追求的目标。不对称催化技术仅使用极少量的手性催化剂即可将大量非手性原料转变为手性产物，是目前获得手性化合物最先进、最经济的方法。其中，手性催化剂是不对称催化技术实现手性增值的源泉。因此，发展廉价、高效的手性催化剂是不对称催化技术的核心。本论文主要涉及构建基于二茂铁骨架的新型手性催化剂、优化催化体系，并用于不对称合成手性药物中间体，主要工作包括以下两部分：
1、新型手性二茂铁双膦配体的构建及其在亚胺不对称氢化反应中的应用研究
手性胺是一类非常重要的生物活性物质和药物合成中间体，在医药、农业及香料化工等行业具有广泛的应用，潜手性亚胺的不对称催化加氢是获得手性胺类化合物最直接有效的方法。与潜手性C=C、C=O双键的不对称催化氢化相比，对不同结构类型的亚胺底物中C=N双键进行对映选择性加氢相对困难，高效、高立体选择性的催化剂十分有限，特别是对一些挑战性亚胺底物的不对称氢化反应尚无有效的催化体系。
本课题基于二茂铁骨架设计合成了5种新型手性双膦配体39a-39e。该类配体具有以下特点：①分子结构具有高度的刚性及富电子性，两个膦基可通过不同反应分别引入，便于通过对P原子上不同取代基的电子及立体效应的多方调控，影响过渡金属催化剂的催化性能；②分子兼具面手性、碳手性、轴手性，以便根据不同的底物选择性地启用部分或全部的立体基因进行手性匹配，发挥最佳的立体控制作用；③5种手性配体均以(R)-Uig’s胺为原料，经2步反应即可方便制备，总产率为34%-46%。合成路线具有原料易得、操作简便、高度模块化的特点。配体结构经1HNMR、31PNMR、13CNMR和HRMS谱进行了表征。
将5种配体用于两类亚胺底物的不对称氢化反应中，系统评价了其催化性能。
(1)在非环状N-芳基亚胺的不对称氢化反应中，通过对配体、溶剂、添加剂、催化剂用量、氢气压力等催化条件的筛选优化，成功实现了20种N-芳基亚胺的高效不对称氢化，获得最高94%的分离产率及99%ee的对映选择性。将催化剂的用量降低至万分之一时，仍可获得83%的化学产率及95%ee的对映选择性，根据转化率计算出TON值高达8700。
(2)将上述手性配体用于挑战性亚胺底物1-芳基-3,4-二氢异喹啉的不对称氢化反应，用于构建具有多种生物活性的(S)-1-芳基四氢异喹啉骨架。通过配体筛选及条件优化确定最优催化体系，在17种1-芳基-3,4-二氢异喹啉的不对称氢化反应中获得最高95%的化学产率以及＞99.9%ee的对映选择性。尤其是对于具有大位阻的1-位芳环上邻位连有取代基的1-芳基-3,4-二氢异喹啉底物，也能获得高于92%ee的对映选择性，这是目前文献报道的该类底物最好的催化结果。当催化剂用量降低至0.02mol%时，仍可获得70%的化学产率及98%ee的对映选择性，根据转化率计算出TON值为4000。我们将该催化体系应用于膀胱过动症索利那新关键中间体(S)-1-苯基四氢异喹啉的合成，获得了95%的分离产率和＞99.9%ee的对映选择性。
2、新型二茂铁类有机催化剂的合成及其在不对称分子内Rauhut–Currier(简称RC)反应中的应用研究
与过渡金属催化剂中的手性配体相比，以二茂铁骨架构建手性有机小分子催化剂的报道相对较少。本论文在课题组前期研究基础上，针对不对称RC反应底物活性较差、反应条件苛刻、反应时间长(3-4天)、化学选择性及立体选择性不高、底物范围窄等问题发展新型高效的二茂铁类有机小分子催化剂。进行催化剂设计时，一方面增加催化剂的亲核性，另一方面在其结构中引入多种氢键供体，期望通过对结构的综合调控活化底物及稳定过渡态。此外，通过多种手性基元的相互匹配以期提供最佳的手性环境。基于上述考虑，本课题设计合成了二茂铁类双功能有机小分子催化剂3类14种80–93，催化剂均以(R)-Ugi’s胺为原料，经3步反应即可方便制备，总产率为27%-42%，并通过1HNMR、31PNMR、13CNMR和HRMS谱对其结构进行了表征。
将14种催化剂用于两类底物的不对称分子内RC反应中，考察其催化性能。
(1)在对称性双烯酮的不对称分子内RC反应中，通过催化剂筛选及条件优化确定了最佳催化体系，成功实现了14种双烯酮的不对称分子内RC反应，获得较好的化学产率(最高达91%)及对映选择性(最高达98%ee)，并依据实验结果对催化反应的过渡态进行了讨论。
(2)将上述催化剂用于更具挑战性的查儿酮衍生物的不对称分子内RC反应，用于构建具有多种生物活性的(R)-苯并-α-亚甲基-δ-戊内酯母核。通过催化剂筛选及条件优化，成功实现了17种(R)-3-亚甲基-4-(2-氧-2-苯乙基)苯并二氢吡喃-2-酮的不对称合成，获得最高88%的化学产率和＞99.9%ee对映选择性。
综上所述，本论文基于二茂铁骨架设计合成了5种新型手性双膦配体及14种新型双功能有机小分子催化剂，分别用于铱催化的亚胺不对称氢化反应以及有机小分子催化的不对称RC反应，针对四类68种底物的催化反应中考察了上述手性配体及催化剂的催化性能，取得了理想的催化结果。本研究为发展高效、高对映选择性的二茂铁类手性催化剂进行了有益的探索，为构建具有多种生物活性的(S)-1-芳基四氢异喹啉骨架及(R)-苯并-α-亚甲基-δ-戊内酯母核提供了高效便捷的合成途径。
1、新型手性二茂铁双膦配体的构建及其在亚胺不对称氢化反应中的应用研究
手性胺是一类非常重要的生物活性物质和药物合成中间体，在医药、农业及香料化工等行业具有广泛的应用，潜手性亚胺的不对称催化加氢是获得手性胺类化合物最直接有效的方法。与潜手性C=C、C=O双键的不对称催化氢化相比，对不同结构类型的亚胺底物中C=N双键进行对映选择性加氢相对困难，高效、高立体选择性的催化剂十分有限，特别是对一些挑战性亚胺底物的不对称氢化反应尚无有效的催化体系。
本课题基于二茂铁骨架设计合成了5种新型手性双膦配体39a-39e。该类配体具有以下特点：①分子结构具有高度的刚性及富电子性，两个膦基可通过不同反应分别引入，便于通过对P原子上不同取代基的电子及立体效应的多方调控，影响过渡金属催化剂的催化性能；②分子兼具面手性、碳手性、轴手性，以便根据不同的底物选择性地启用部分或全部的立体基因进行手性匹配，发挥最佳的立体控制作用；③5种手性配体均以(R)-Uig’s胺为原料，经2步反应即可方便制备，总产率为34%-46%。合成路线具有原料易得、操作简便、高度模块化的特点。配体结构经1HNMR、31PNMR、13CNMR和HRMS谱进行了表征。
将5种配体用于两类亚胺底物的不对称氢化反应中，系统评价了其催化性能。
(1)在非环状N-芳基亚胺的不对称氢化反应中，通过对配体、溶剂、添加剂、催化剂用量、氢气压力等催化条件的筛选优化，成功实现了20种N-芳基亚胺的高效不对称氢化，获得最高94%的分离产率及99%ee的对映选择性。将催化剂的用量降低至万分之一时，仍可获得83%的化学产率及95%ee的对映选择性，根据转化率计算出TON值高达8700。
(2)将上述手性配体用于挑战性亚胺底物1-芳基-3,4-二氢异喹啉的不对称氢化反应，用于构建具有多种生物活性的(S)-1-芳基四氢异喹啉骨架。通过配体筛选及条件优化确定最优催化体系，在17种1-芳基-3,4-二氢异喹啉的不对称氢化反应中获得最高95%的化学产率以及＞99.9%ee的对映选择性。尤其是对于具有大位阻的1-位芳环上邻位连有取代基的1-芳基-3,4-二氢异喹啉底物，也能获得高于92%ee的对映选择性，这是目前文献报道的该类底物最好的催化结果。当催化剂用量降低至0.02mol%时，仍可获得70%的化学产率及98%ee的对映选择性，根据转化率计算出TON值为4000。我们将该催化体系应用于膀胱过动症索利那新关键中间体(S)-1-苯基四氢异喹啉的合成，获得了95%的分离产率和＞99.9%ee的对映选择性。
2、新型二茂铁类有机催化剂的合成及其在不对称分子内Rauhut–Currier(简称RC)反应中的应用研究
与过渡金属催化剂中的手性配体相比，以二茂铁骨架构建手性有机小分子催化剂的报道相对较少。本论文在课题组前期研究基础上，针对不对称RC反应底物活性较差、反应条件苛刻、反应时间长(3-4天)、化学选择性及立体选择性不高、底物范围窄等问题发展新型高效的二茂铁类有机小分子催化剂。进行催化剂设计时，一方面增加催化剂的亲核性，另一方面在其结构中引入多种氢键供体，期望通过对结构的综合调控活化底物及稳定过渡态。此外，通过多种手性基元的相互匹配以期提供最佳的手性环境。基于上述考虑，本课题设计合成了二茂铁类双功能有机小分子催化剂3类14种80–93，催化剂均以(R)-Ugi’s胺为原料，经3步反应即可方便制备，总产率为27%-42%，并通过1HNMR、31PNMR、13CNMR和HRMS谱对其结构进行了表征。
将14种催化剂用于两类底物的不对称分子内RC反应中，考察其催化性能。
(1)在对称性双烯酮的不对称分子内RC反应中，通过催化剂筛选及条件优化确定了最佳催化体系，成功实现了14种双烯酮的不对称分子内RC反应，获得较好的化学产率(最高达91%)及对映选择性(最高达98%ee)，并依据实验结果对催化反应的过渡态进行了讨论。
(2)将上述催化剂用于更具挑战性的查儿酮衍生物的不对称分子内RC反应，用于构建具有多种生物活性的(R)-苯并-α-亚甲基-δ-戊内酯母核。通过催化剂筛选及条件优化，成功实现了17种(R)-3-亚甲基-4-(2-氧-2-苯乙基)苯并二氢吡喃-2-酮的不对称合成，获得最高88%的化学产率和＞99.9%ee对映选择性。
综上所述，本论文基于二茂铁骨架设计合成了5种新型手性双膦配体及14种新型双功能有机小分子催化剂，分别用于铱催化的亚胺不对称氢化反应以及有机小分子催化的不对称RC反应，针对四类68种底物的催化反应中考察了上述手性配体及催化剂的催化性能，取得了理想的催化结果。本研究为发展高效、高对映选择性的二茂铁类手性催化剂进行了有益的探索，为构建具有多种生物活性的(S)-1-芳基四氢异喹啉骨架及(R)-苯并-α-亚甲基-δ-戊内酯母核提供了高效便捷的合成途径。