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随着纳米技术与生物医学的广泛交叉，其在癌症的预防、早期诊断、影像和治疗等领域显示出巨大的优势。纳米材料因其多功能、易制备、高生物相容性、易表面修饰处理及高稳定性而被广泛的用于构建肿瘤诊疗的复合探针。纳米结构独特的声、光、电、热、磁等特殊性质被用来改进癌症的体外检测、活体成像以及药物的靶向输送和治疗，在肿瘤的早期诊断和高效治疗方面表现出了巨大的应用潜力。基于此本文设计制备了优势互补的计算机断层扫描/荧光双功能造影剂；利用肿瘤的微环境和内源性分子制备了光热与光动力治疗的、“饥饿疗法”和光热疗法促进化学动力学疗法的两种用于肿瘤诊断与治疗诊断一体化的纳米平台，主要研究结果如下：
(1)将纳米金棒和InP/ZnS量子点共同包裹在硅介质中，在表面修饰聚乙二醇和聚乙二醇衍生物后进一步连接靶分子短肽c(RGDfC)，制得多功能纳米探针Au@QD@SiO2/PEG-c(RGDfC)。体外实验显示该探针粒径约为215.01±2.72nm，具有很好的分散性；浓度高达200μg/mL时，细胞的活性仍有85%，毒性较低。体外实验表明，该探针具有优异的肿瘤靶向计算机断层扫描成像和荧光成像能力。体内实验表明，该探针在小鼠体内具有长的血液循环时间(T1/2=7.78h)，探针注射后的生化指标分析、肝酶分析和组织形态学分析表明，探针对主要脏器的正常功能没有明显的影响，生物安全性好。在体成像实验表明，移植HeLa肿瘤的阳性组裸鼠静脉注射探针后的第6天，肿瘤部位开始有明显的荧光和计算机断层扫描信号，表明我们制备的纳米探针具有良好的活体肿瘤靶向计算机断层扫描成像能力和荧光成像，在生物医学成像尤其是肿瘤诊断方面具有较大的应用潜力。
(2)以热转换效率高的纳米金星为核，负载光敏剂Ce6的介孔硅为壳，在修饰过氧化氢酶后包裹带有c(RGDyK)靶向分子的磷脂衍生物，从而制备了一种智能的多功能纳米探针。该探针粒径180nm左右，具有良好的分散性和稳定性，光热转换效率高达28%；同时探针对封装在介孔孔道内的Ce6具有光动力“on-off”作用，1O2探针和细胞实验证明只有在光热作用下探针才会触发“释放”Ce6，经过660nm照射游离的Ce6才能产生大量的单线态1O2，因此可以显著抑制非特异性的光毒性问题，同时携带的过氧化氢酶能够催化肿瘤部位的过氧化氢生成氧，改善肿瘤部位乏氧状况，提高了光动力治疗效果。动物实验表明，荷瘤小鼠在注射探针72h后病灶部位具有明显的计算机断层扫描响应；通过肿瘤体积、小鼠体重、苏木精-伊红染色和免疫组化染色证实，这种过氧化氢酶辅助的光控光动力治疗在联合光热治疗后对肿瘤的治疗效果要显著优于单独的光动力治疗或光热治疗，能够有效改善光动力治疗的乏氧问题；生化指标检测证明探针具有良好的生物安全性。该工作对于探索新型光动力探针具有重要参考价值。
(3)肿瘤的多模式联合治疗有望比单一治疗具有更佳的治疗效果。基于此我们设计了一种超小聚乙烯吡咯烷酮保护的铋/铜-没食子酸配位聚合物纳米颗粒，用磷脂将其和葡萄糖氧化酶共同包裹得到纳米探针后，可用于肿瘤光热与饥饿疗法增强的化学动力学联合治疗。实验结果显示该纳米聚合物颗粒平均粒径1.8±0.7nm，磷脂包裹后的纳米探针光热转化率为31.35%，可以作为光热成像和光热治疗试剂；探针尾静脉注射荷瘤小鼠12h后在肿瘤部位有效富集，之后逐渐通过尿液排出体外，显示其具有较好的生物安全性。在治疗过程中，葡萄糖氧化酶通过生物催化消耗肿瘤组织内的葡萄糖生成过氧化氢(H2O2)和葡萄糖酸，H2O2与铜离子(Cu2+)发生类芬顿反应产生强毒性羟基自由基(?OH)和氧，氧又会供给葡萄糖氧化酶催化葡萄糖时使用，规避了肿瘤缺氧对葡萄糖氧化酶催化的限制。两种互补的催化反应增强了葡萄糖消耗，导致热休克蛋白表达降低，增强肿瘤细胞对纳米颗粒介导的低温光热治疗敏感性，增强光热治疗试剂Bi3+的疗效，直接抑制肿瘤生长。体外和体内实验结果显示，经过两次处理的荷瘤小鼠，光热治疗、饥饿疗法和化学动力学协同治疗具有最佳的治疗效果，肿瘤生长明显受到抑制。该研究为化学动力学与其它治疗手段有效结合提供了新思路，对新的癌症治疗模式具有重要意义。
综上所述，本文基于纳米金属颗粒的多功能性及肿瘤组织特殊的微环境，研发了激光刺激响应型的诊疗一体化纳米平台。利用肿瘤细胞内源性的分子，作为治疗过程中的原料来源，安全低毒有效的用于肿瘤早期诊断及治疗。
(1)将纳米金棒和InP/ZnS量子点共同包裹在硅介质中，在表面修饰聚乙二醇和聚乙二醇衍生物后进一步连接靶分子短肽c(RGDfC)，制得多功能纳米探针Au@QD@SiO2/PEG-c(RGDfC)。体外实验显示该探针粒径约为215.01±2.72nm，具有很好的分散性；浓度高达200μg/mL时，细胞的活性仍有85%，毒性较低。体外实验表明，该探针具有优异的肿瘤靶向计算机断层扫描成像和荧光成像能力。体内实验表明，该探针在小鼠体内具有长的血液循环时间(T1/2=7.78h)，探针注射后的生化指标分析、肝酶分析和组织形态学分析表明，探针对主要脏器的正常功能没有明显的影响，生物安全性好。在体成像实验表明，移植HeLa肿瘤的阳性组裸鼠静脉注射探针后的第6天，肿瘤部位开始有明显的荧光和计算机断层扫描信号，表明我们制备的纳米探针具有良好的活体肿瘤靶向计算机断层扫描成像能力和荧光成像，在生物医学成像尤其是肿瘤诊断方面具有较大的应用潜力。
(2)以热转换效率高的纳米金星为核，负载光敏剂Ce6的介孔硅为壳，在修饰过氧化氢酶后包裹带有c(RGDyK)靶向分子的磷脂衍生物，从而制备了一种智能的多功能纳米探针。该探针粒径180nm左右，具有良好的分散性和稳定性，光热转换效率高达28%；同时探针对封装在介孔孔道内的Ce6具有光动力“on-off”作用，1O2探针和细胞实验证明只有在光热作用下探针才会触发“释放”Ce6，经过660nm照射游离的Ce6才能产生大量的单线态1O2，因此可以显著抑制非特异性的光毒性问题，同时携带的过氧化氢酶能够催化肿瘤部位的过氧化氢生成氧，改善肿瘤部位乏氧状况，提高了光动力治疗效果。动物实验表明，荷瘤小鼠在注射探针72h后病灶部位具有明显的计算机断层扫描响应；通过肿瘤体积、小鼠体重、苏木精-伊红染色和免疫组化染色证实，这种过氧化氢酶辅助的光控光动力治疗在联合光热治疗后对肿瘤的治疗效果要显著优于单独的光动力治疗或光热治疗，能够有效改善光动力治疗的乏氧问题；生化指标检测证明探针具有良好的生物安全性。该工作对于探索新型光动力探针具有重要参考价值。
(3)肿瘤的多模式联合治疗有望比单一治疗具有更佳的治疗效果。基于此我们设计了一种超小聚乙烯吡咯烷酮保护的铋/铜-没食子酸配位聚合物纳米颗粒，用磷脂将其和葡萄糖氧化酶共同包裹得到纳米探针后，可用于肿瘤光热与饥饿疗法增强的化学动力学联合治疗。实验结果显示该纳米聚合物颗粒平均粒径1.8±0.7nm，磷脂包裹后的纳米探针光热转化率为31.35%，可以作为光热成像和光热治疗试剂；探针尾静脉注射荷瘤小鼠12h后在肿瘤部位有效富集，之后逐渐通过尿液排出体外，显示其具有较好的生物安全性。在治疗过程中，葡萄糖氧化酶通过生物催化消耗肿瘤组织内的葡萄糖生成过氧化氢(H2O2)和葡萄糖酸，H2O2与铜离子(Cu2+)发生类芬顿反应产生强毒性羟基自由基(?OH)和氧，氧又会供给葡萄糖氧化酶催化葡萄糖时使用，规避了肿瘤缺氧对葡萄糖氧化酶催化的限制。两种互补的催化反应增强了葡萄糖消耗，导致热休克蛋白表达降低，增强肿瘤细胞对纳米颗粒介导的低温光热治疗敏感性，增强光热治疗试剂Bi3+的疗效，直接抑制肿瘤生长。体外和体内实验结果显示，经过两次处理的荷瘤小鼠，光热治疗、饥饿疗法和化学动力学协同治疗具有最佳的治疗效果，肿瘤生长明显受到抑制。该研究为化学动力学与其它治疗手段有效结合提供了新思路，对新的癌症治疗模式具有重要意义。
综上所述，本文基于纳米金属颗粒的多功能性及肿瘤组织特殊的微环境，研发了激光刺激响应型的诊疗一体化纳米平台。利用肿瘤细胞内源性的分子，作为治疗过程中的原料来源，安全低毒有效的用于肿瘤早期诊断及治疗。