【摘 要】
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目的:吡咯里西啶生物碱（Pyrrolizidine alkaloids,PAs）是一种天然有毒的生物碱。含PAs的中草药及复方一直是世界卫生组织等国际组织及国家严密监控的对象。在我国至少有50种药用植物含有PAs;2015版《中国药典》收录含PAs的中药8种,涉及复方数百种,其用药安全不容忽视。本文拟分析常用中药与复方中PAs的种类及含量,并根据体外肝毒性、暴露边界比（Margin of expo
【基金项目】
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国家自然科学基金项目（编号81603384）； 上海市自然科学基金项目（编号16ZR1434200）； 上海市青年科技启明星计划（170A1403600）；
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目的:吡咯里西啶生物碱（Pyrrolizidine alkaloids,PAs）是一种天然有毒的生物碱。含PAs的中草药及复方一直是世界卫生组织等国际组织及国家严密监控的对象。在我国至少有50种药用植物含有PAs;2015版《中国药典》收录含PAs的中药8种,涉及复方数百种,其用药安全不容忽视。本文拟分析常用中药与复方中PAs的种类及含量,并根据体外肝毒性、暴露边界比（Margin of exposure,MOE）、国内外关于PAs的限量标准等,评估含PAs中药及复方的用药风险,以保证其临床用药安全,保障人类健康。方法:建立基于SONAR扫描模式和UNIFI自建数据库的中药及复方中PAs的快速筛选方法,包括千里光、款冬、紫草、菊三七、大吴风草等含PAs的药用植物及47种含千里光、款冬、一点红、紫草的中药复方。分别建立适用于含千里光、款冬、一点红的中药复方中PAs的液相质谱联用定量分析方法,并对144批中药复方中的HPAs进行了含量测定。利用小鼠原代肝细胞,建立基于细胞活力分析和吡咯蛋白加合物（Pyrrole-protein adducts,PPAs）的含量测定的PAs体外毒性评价模型,并对不同类型的代表性PAs化合物和含PAs的中药及复方进行毒性评价。根据中药复方中HPAs的含量及其临床推荐的日服用量、以不同的服用时长计算不同中药复方的平均MOE值,并将部分中药复方（MOE值＜10 000）中PAs的含量与国内外相关限量标准进行比较,以评估其用药安全。结果:在千里光、款冬、紫草、一点红、菊三七、大吴风草中共检测到29种PAs,其中以菊三七中种类最多,有21种;在大吴风草检测到3种PAs,在紫草中检测到1种PA,但在紫草的相关中药复方中未检测到PAs;在千里光及其复方分均检测到adonifoline;在款冬及其复方中检测到senkirkine;在一点红中药复方中检测到senkirkine、onetine、doronine、floridanine。因此,对含千里光、款冬、一点红的复方中的PAs进行了含量测定,发现11批含千里光的中药复方、3批含款冬的中药复方、8批含一点红的中药复方中PAs的含量超过了药典对千里光中PAs的限量,即不得超过0.004%。通过体外毒性评价模型,发现PAs的细胞毒性及PPAs的生成量与其结构密切相关且具有剂量依赖性,总的来说RET-PAs和OTO-PAs的毒性强于RET N-oxides-PAs;除个别不经代谢即可致毒的PAs（如clivorine）外,PAs对小鼠原代肝细胞的细胞活力与PPAs含量呈负相关;该模型也应用于款冬及花红片的毒性评价,证明了其在含PAs中药及复方毒性评价中的适用性。此外,在所研究的中药复方中,当短期服用时（1天）,有1种含千里光中药复方,5种含一点红中药复方,1种含款冬中药复方的平均MOE值＜10 000。当长期服用时（3给个月）,有10种含千里光中药复方,所有含一点红中药复方（7种）与19种含款冬的中药复方的MOE值均＜10 000。其所含PAs的平均含量与日服用量亦远超国内外PAs限量标准,应高度重视其用药安全。结论:本论文建立了中药及复方中PAs的快速定性、定量分析方法和体外毒性评价模型,并对含PAs的部分常用中药及复方进行了安全性评价,对于这些中药及复方的临床用药安全有一定的指导意义。本论文所建立的风险评估策略亦为其它含PAs中药及复方的安全性研究提供参考。
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