【摘 要】
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背景血管性痴呆（Vascular dementia,VD）是指由缺血、缺氧或出血等原因造成脑血管异常引起的认知功能障碍综合征,是老年性痴呆的常见类型。随着人口老龄化社会的进入,VD的发病率也越来越高,但其复杂的发病机制却让临床治疗困难重重,给患者及家人带来了严重的危害和沉重的经济负担,因此对VD干预药物及其作用机制的探讨具有重要的社会意义和经济意义。植物雌激素具有弱雌激素样作用,却又能减少雌激素带
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背景血管性痴呆（Vascular dementia,VD）是指由缺血、缺氧或出血等原因造成脑血管异常引起的认知功能障碍综合征,是老年性痴呆的常见类型。随着人口老龄化社会的进入,VD的发病率也越来越高,但其复杂的发病机制却让临床治疗困难重重,给患者及家人带来了严重的危害和沉重的经济负担,因此对VD干预药物及其作用机制的探讨具有重要的社会意义和经济意义。植物雌激素具有弱雌激素样作用,却又能减少雌激素带来的一系列不良反应,这种效应可以通过激活GPER实现,其对神经功能的保护作用也广受关注。其中,染料木素磺酸钠（genistein-3’-sodium sulfonate,GSS）系植物雌激素——染料木素的磺酸化结构改造物,前期研究已证实,GSS具有较好的脑保护作用,但保护机制还在进一步探讨中。已知线粒体动力学平衡的调控对线粒体本身甚至神经元的生存至关重要,特别是脑缺血后向VD发展的演变过程中,有诸多因素可打破线粒体动力学平衡。因此,本实验拟从调控线粒体动力学平衡路径出发,探究染料木素磺酸钠对VD大鼠认知与学习记忆功能的保护作用及机制。目的通过在体和离体实验,明确GSS对VD大鼠认知与学习记忆功能障碍的改善作用;从线粒体动力学平衡角度,探究Rictor-MTFP1-m PTP轴在GSS保护VD大鼠海马神经元的作用机制,为进一步明确GSS对VD大鼠的防治机制提供实验依据,为临床VD的防治用药的开发和确诊治疗提供新的靶点。方法健康,雄性SD大鼠,体重180-210 g。在体模型采用双侧颈总动脉结扎（Bilateral carotid artery ligation,2-VO）方法诱导2-VO大鼠模型;离体模型采用小鼠海马神经元系（HT-22）和小鼠小胶质细胞系（BV2）直接共培养后,缺氧缺糖/再灌注（Oxygen-glucose Deprivation/Reoxygenation,OGD/R）制备细胞损伤模型。采用Morris水迷宫和新物体识别实验检测2-VO大鼠的空间学习记忆和新物体识别记忆功能;透射电镜观察2-VO大鼠海马CA1区神经元及线粒体的形态变化;使用JC-1和Calein AM探针分别观察细胞线粒体通透性转换孔（mitochondrial permeability transition pore,m PTP）和线粒体膜电位（mitochondrial membrane potential,MMP）的改变;运用i TRAQ技术及生物信息学方法筛选并分析大鼠海马区与线粒体动力学相关的差异蛋白,并运用RTq PCR及Western bolt方法加以验证;使用慢病毒转染HT-22细胞进行干预实验,初步阐明GSS对线粒体动力学平衡及关键调控分子的干预机制。结果1.在体实验:（1）GSS可有效改善2-VO大鼠的学习记忆功能障碍;（2）GSS可显著减轻2-VO大鼠海马神经元及线粒体的损伤;（3）GSS可明显提高2-VO大鼠海马神经元中GPER的表达;（4）i TRAQ技术及生物信息学分析结果显示,2-VO大鼠海马CA1区神经元中促线粒体分裂蛋白MTFP1蛋白的表达明显升高,给予GSS治疗后显著下降;（5）WB和q-PCR结果显示,GSS可提高2-VO大鼠海马神经元中线粒体融合信号分子Opa1和Mfn1、降低分裂信号分子Drp1的表达;（6）GSS可提高2-VO大鼠海马神经元中m TORC2、Rictor和降低VDAC1m RNA及（或）蛋白的表达水平。2.离体实验:（1）OGD/R后共培养细胞活力明显降低,给予GSS处理后显著升高;（2）OGD/R组细胞中MMP明显降低、m PTP开放显著增多,经GSS处理后得到改善;（3）OGD/R细胞线粒体中融合蛋白Opa1和Mfn1的表达下降,分裂蛋白Drp1的表达升高,GSS处理后得到缓解;（4）OGD/R细胞中GPER、m TORC2和Rictor蛋白表达水平均下降,VDAC1和MTFP1蛋白表达水平明显升高,给予GSS治疗后上述情况得到逆转。（5）HT-22细胞中Rictor敲低后,可逆转GSS对OGD/R损伤直接共培养细胞的保护作用,且GSS对线粒体动力学相关分子的调控作用被逆转。结论（1）GSS可改善2-VO大鼠学习功能和记忆功能;（2）GSS可能通过GPER作用于海马神经元;（3）GSS可以有效纠正2-VO大鼠和OGD/R共培养细胞线粒体动力学失衡;（4）Rictor-MTFP1-m PTP信号轴可能参与了GSS对线粒体动力学平衡的调控作用。
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