【摘 要】
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线粒体DNA缺失综合征(MDS)是一类表型严重、具有组织特异性的隐性遗传病，其主要特征是受累组织和器官的线粒体DNA含量显著降低。目前已知有9种基因突变会导致MDS，脱氧鸟苷激酶(DGUOK)是其中之一。几乎所有的DGUOK突变患者都会出现肝脏铁过载并进展为肝衰竭，部分患者可有肝脏肿瘤。DGUOK突变患者通常在2岁前死亡，除了肝移植外没有任何有效的治疗方法。线粒体DNA缺失与肝脏铁过载导致的肝损伤
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线粒体DNA缺失综合征(MDS)是一类表型严重、具有组织特异性的隐性遗传病，其主要特征是受累组织和器官的线粒体DNA含量显著降低。目前已知有9种基因突变会导致MDS，脱氧鸟苷激酶(DGUOK)是其中之一。几乎所有的DGUOK突变患者都会出现肝脏铁过载并进展为肝衰竭，部分患者可有肝脏肿瘤。DGUOK突变患者通常在2岁前死亡，除了肝移植外没有任何有效的治疗方法。线粒体DNA缺失与肝脏铁过载导致的肝损伤之间的病理机制尚未研究清楚。因为从DGUOK突变患者获取充足的肝脏样品进行研究比较困难，而患者的成纤维细胞或肌细胞又不能展示足够全面的肝细胞的表型。现在人诱导多能干细胞(iPSCs)可以提供源源不断的肝细胞(iHep)。此外，人类iPSCs可以通过CRISPR/Cas9系统对其进行基因编辑，以提供具有相同遗传背景的对照。因此，我们利用来自DGUOK突变患者的iPSCs、正常人和经CRISPR/Cas9修复后的iPSCs，建立了一个用于研究该疾病肝脏病理学的体外疾病模型。首先，我们发现mtDNA拷贝数、转录以及翻译水平在DGUOK修复的iHep中得到了恢复。病人iHep线粒体电势、线粒体呼吸、ATP的生产、呼吸链复合物Ⅰ和Ⅴ的活性都是降低的。我们还观察到与对照组和修复组相比，病人iHep的乳酸/丙酮酸比值和细胞ROS显著增加。然后，我们还发现了DGUOK突变iHep对铁过载诱导的铁死亡更为敏感，因为病人iHep的谷胱甘肽(GSH)水平低，补充GSH的前体N-乙酰半胱氨酸(NAC)可以抑制铁死亡。这种铁死亡伴随着铁蛋白在溶酶体中降解，但并不是自噬过程。我们还发现了核受体共激活因子(NCOA4)在DGUOK突变iHep中与铁蛋白部分共定位。这可能表明了NCOA4在自噬非依赖的溶酶体内铁蛋白降解中发挥了新的作用。此外，病人iHep存在铁硫簇缺陷，导致核基因组不稳定，NAC可以缓解核基因组不稳定性。我们的研究阐明了DGUOK突变的MDS潜在病理机制，并提示抑制铁死亡和恢复铁硫簇可能是可行的治疗策略。
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