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研究背景
在全球范围内，新生儿群体已经成为超说明书用药的“重灾区”，大多数研究表明住院新生儿至少有一次超说明书用药的比例超过90％。抗感染药物是临床最常见的处方，70％以上的住院新生儿出生后3天内接受了抗感染药物治疗，同时抗感染药物也是最容易发生超说明书用药的品种。败血症是新生儿中高发病率和高死亡率的疾病，主要使用抗感染药物进行治疗，然而超说明用药不仅无法保证药物疗效，更会增加药物不良反应发生的风险。超说明用药的直接原因是药品说明书中新生儿“用药信息”不足，而根本原因是新生儿难以开展临床试验导致药代动力学、有效性和安全性数据在药物报批和审评中的缺席。为加速儿童药物的研发，规范儿童药物的应用，我国国家药品监督管理局药品审评中心于2020年发布了文件《真实世界证据支持儿童药物研发与审评的技术指导原则(征求意见稿)》和《模型引导的药物研发技术指导原则》等，鼓励应用真实世界数据、模型技术等促进儿童药物的研发和应用，并开展了说明书中“儿童用药”信息的规范与增补工作。
本研究旨在开展基于真实世界数据和药代动力学/药效学(pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD)模型引导的抗感染药物在新生儿败血症患者中的药代动力学、有效性和安全性研究，补充新生儿数据，为疾病治疗提供药物剂量方案，明确基于真实世界研究和PK/PD模型引导的给药方案在临床实践中的价值，为儿童药品说明书增补合理剂量用法，完善有效性和安全性信息提供思路，从而改善儿科常用药物的超说明书使用现状。
第—部分基于PK/PD模型的β-内酰胺类药物在新生儿早发型败血症患者中的药代动力学与剂量优化研究
目的:新生儿早发型败血症(early-onset sepsis，EOS)是新生儿最常见的疾病之一，被定义为发生于出生后72h内的感染，具有较高的发病率和死亡率。新生儿出生后机体处于一个快速变化的时期，因而EOS的临床症状不典型，且实验室指标不灵敏、不特异，缺乏特异的诊断标志物，此外血培养出结果慢、阳性率低，这些特殊性共同增加了其诊断和治疗的难度。对于EOS的治疗，国际指南推荐的治疗方案为青霉素类联合氨基糖苷类，然而我国EOS病原菌和药敏情况与其他国家地区存在差异，且我国6岁以下患儿禁用氨基糖苷类药物，这导致了经验性抗感染治疗方案在临床实践中的普遍应用。然而大多数抗感染药物属于超说明书用药，缺乏安全有效的EOS剂量方案。因此本部分研究以临床实践中抗感染药物超说明书使用的数据为切入点，系统分析阿洛西林、阿莫西林、哌拉西林和头孢噻肟在新生儿中的群体药代动力学特征，建立其在EOS患者中的基于PK/PD模型的优化剂量方案。
方法:本研究为前瞻性、开放性研究。纳入临床使用阿洛西林或阿莫西林进行经验性抗感染治疗的新生儿，采用机会采血法进行样本采集，高效液相色谱法进行血药浓度的测定，以及通过NONMEM软件建立群体药代动力学模型，最后通过蒙特卡洛模拟进行剂量方案的优化。另外应用哌拉西林和头孢噻肟文献中报道的成熟群体药代动力学模型，通过模型技术得到优化剂量方案。
结果:本研究共纳入使用阿洛西林治疗的患儿95名，共167个血药浓度被用来建立群体药代动力学模型，阿洛西林浓度范围从低于定量下限到397.2μg/mL。具有一级消除特征，协变量为当前体重、出生体重和日龄的一室模型可以最好地描述阿洛西林在新生儿中的群体药代动力学，阿洛西林清除率中位值为0.13L/h/kg。研究共纳入使用阿莫西林治疗患儿187名，共224个血药浓度被用来建立群体药代动力学模型，浓度范围从低于定量下限到73.6μg/mL。具有一级消除特征，协变量为当前体重、日龄和胎龄的二室模型可以最好地描述阿莫西林在新生儿中的群体药代动力学，阿洛西林清除率中位值为0.25L/h/kg。利用本研究建立的模型对阿洛西林和阿莫西林进行剂量模拟，已发表的模型对哌拉西林和头孢噻肟进行剂量模拟，得到的优化剂量方案为:阿洛西林，100mg/kg，q8h;哌拉西林，80mg/kg，q8h;头孢噻肟，50mg/kg，q12h;阿莫西林，25mg/kg，q12h。
结论:本研究分别建立了阿洛西林和阿莫西林在新生儿患者中的群体药代动力学模型，并得到了阿洛西林、阿莫西林、哌拉西林和头孢噻肟基于PK/PD模型的优化剂量方案。
第二部分基于PK/PD模型的β-内酰胺类药物优化剂量在新生儿早发型败血症患者中的有效性研究
目的:在药品说明书中，EOS给药方案的缺失归咎于抗感染药物在EOS患者中的群体药代动力学、有效性和安全性数据的缺失。第一部分研究通过对抗感染药物超说明书使用的数据进行分析，建立了群体药代动力学模型，补充了药代动力学数据，并得到了基于PK/PD模型的优化剂量方案，然而对于基于PK/PD模型的优化剂量方案在临床实践中治疗EOS的有效性却不得而知。因此本部分研究旨在对基于PK/PD模型的抗感染药物优化剂量方案进行临床有效性研究，评估其有效性，明确基于PK/PD模型的给药方案的价值。
方法:本研究为前瞻性、开放性研究。本研究纳入EOS患儿，应用基于PK/PD模型的剂量方案:阿洛西林，100mg/kg，q8h;哌拉西林，80mg/kg，q8h;头孢噻肟，50mg/kg，q12h;阿莫西林，25mg/kg，q12h。有效性指标包括临床治疗失败率和药效学(pharmacodynamics，PD)达标率。同时本研究也评估患儿抗感染药物治疗周期、出生后开始抗感染治疗的时间等。
结果:本研究分别有45、75、49和51名患儿完成了阿洛西林、阿莫西林、哌拉西林和头孢噻肟的治疗，被纳入有效性分析。从临床角度看，阿洛西林、阿莫西林、哌拉西林和头孢噻肟的临床治疗失败率分别为2.2％(n=1)、10.7％(n=8)、16.3％(n=8)和2.0％(n=1);从药代动力学角度看，PD达标率分别为95.6％(n=43)、85.3％(n=64)、95.9％(n=47)和100.0％(n=51)，均高于85％。药物平均治疗周期为98-180小时，且均在出生后24小时内进行抗感染治疗。
结论:本研究证实了PK/PD模型引导的给药方案在临床实践中的价值，抗感染药物基于PK/PD模型的优化剂量方案可以有效地治疗EOS。
第三部分β-内酰胺类药物在新生儿中的安全性大数据研究
目的:新生儿超说明书用药不仅难以保证药物治疗效果，还会增加药物不良反应发生的风险。据研究报道，儿童用药不良反应发生率高于成人，是成人的2倍，新生儿是成人的4倍，而新生儿最常用的抗感染药物大多数都缺乏安全性信息，这给临床安全用药埋下了隐患。临床试验往往由于样本量小而无法得到充分的安全性数据，因此本研究旨在通过在新生儿中开展真实世界大数据研究，分析抗感染药物在新生儿中的使用情况，补充其在新生儿中的安全性数据。
方法:本研究是一项回顾性、大数据研究，通过山东省云健康大数据平台，获取医院电子病历系统中2012-2019年日龄≤91天、进行抗感染治疗的住院患儿的电子医疗记录，排除严重先天畸形、经历手术的患儿数据。抓取人口统计学数据、用药数据以及用药期间的安全性数据，分析新生儿抗感染药物的使用现状和药物可能相关的不良事件发生率。
结果:研究分析了新生儿中10种常见抗感染药物(阿莫西林、头孢他啶、美洛西林、头孢噻肟、头孢曲松、哌拉西林、美罗培南、青霉素、头孢吡肟和头孢哌酮)的使用情况，包含了6家医疗单位，8232名患儿。使用阿莫西林的患儿最多，占31.1％，其次是头孢他啶(23.0％)和美洛西林(18.1％);青霉素、头孢吡肟和头孢哌酮使用不足2％。根据WHO《儿童基本药物清单》分级标准，Access组、Watch组和Reserve组的抗感染药物总比例分别为43％、56％和1％。Watch组所占比例逐年上升，近三年其比例均超过70％。此外本研究完成了10种抗感染药物在新生儿中的安全性评估，补充了安全性数据。结果发现消化道症状发生率为8.23％-24.7％，均列于10种抗感染药物可能相关的不良事件的首位。其他药物可能相关的不良事件如皮疹、贫血、白细胞减少症、血小板减少症和血小板增多症也较为常见，发生率分别为1.89％-7.86％、0.86％-13.94％、0.37％-2.22％、0.37％-1.29％和0.29％-5.92％。
结论:本研究分析了新生儿抗感染药物的使用情况，补充了10种抗感染药物在新生儿中的安全性数据，为临床新生儿抗感染治疗提供数据支持。
在全球范围内，新生儿群体已经成为超说明书用药的“重灾区”，大多数研究表明住院新生儿至少有一次超说明书用药的比例超过90％。抗感染药物是临床最常见的处方，70％以上的住院新生儿出生后3天内接受了抗感染药物治疗，同时抗感染药物也是最容易发生超说明书用药的品种。败血症是新生儿中高发病率和高死亡率的疾病，主要使用抗感染药物进行治疗，然而超说明用药不仅无法保证药物疗效，更会增加药物不良反应发生的风险。超说明用药的直接原因是药品说明书中新生儿“用药信息”不足，而根本原因是新生儿难以开展临床试验导致药代动力学、有效性和安全性数据在药物报批和审评中的缺席。为加速儿童药物的研发，规范儿童药物的应用，我国国家药品监督管理局药品审评中心于2020年发布了文件《真实世界证据支持儿童药物研发与审评的技术指导原则(征求意见稿)》和《模型引导的药物研发技术指导原则》等，鼓励应用真实世界数据、模型技术等促进儿童药物的研发和应用，并开展了说明书中“儿童用药”信息的规范与增补工作。
本研究旨在开展基于真实世界数据和药代动力学/药效学(pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD)模型引导的抗感染药物在新生儿败血症患者中的药代动力学、有效性和安全性研究，补充新生儿数据，为疾病治疗提供药物剂量方案，明确基于真实世界研究和PK/PD模型引导的给药方案在临床实践中的价值，为儿童药品说明书增补合理剂量用法，完善有效性和安全性信息提供思路，从而改善儿科常用药物的超说明书使用现状。
第—部分基于PK/PD模型的β-内酰胺类药物在新生儿早发型败血症患者中的药代动力学与剂量优化研究
目的:新生儿早发型败血症(early-onset sepsis，EOS)是新生儿最常见的疾病之一，被定义为发生于出生后72h内的感染，具有较高的发病率和死亡率。新生儿出生后机体处于一个快速变化的时期，因而EOS的临床症状不典型，且实验室指标不灵敏、不特异，缺乏特异的诊断标志物，此外血培养出结果慢、阳性率低，这些特殊性共同增加了其诊断和治疗的难度。对于EOS的治疗，国际指南推荐的治疗方案为青霉素类联合氨基糖苷类，然而我国EOS病原菌和药敏情况与其他国家地区存在差异，且我国6岁以下患儿禁用氨基糖苷类药物，这导致了经验性抗感染治疗方案在临床实践中的普遍应用。然而大多数抗感染药物属于超说明书用药，缺乏安全有效的EOS剂量方案。因此本部分研究以临床实践中抗感染药物超说明书使用的数据为切入点，系统分析阿洛西林、阿莫西林、哌拉西林和头孢噻肟在新生儿中的群体药代动力学特征，建立其在EOS患者中的基于PK/PD模型的优化剂量方案。
方法:本研究为前瞻性、开放性研究。纳入临床使用阿洛西林或阿莫西林进行经验性抗感染治疗的新生儿，采用机会采血法进行样本采集，高效液相色谱法进行血药浓度的测定，以及通过NONMEM软件建立群体药代动力学模型，最后通过蒙特卡洛模拟进行剂量方案的优化。另外应用哌拉西林和头孢噻肟文献中报道的成熟群体药代动力学模型，通过模型技术得到优化剂量方案。
结果:本研究共纳入使用阿洛西林治疗的患儿95名，共167个血药浓度被用来建立群体药代动力学模型，阿洛西林浓度范围从低于定量下限到397.2μg/mL。具有一级消除特征，协变量为当前体重、出生体重和日龄的一室模型可以最好地描述阿洛西林在新生儿中的群体药代动力学，阿洛西林清除率中位值为0.13L/h/kg。研究共纳入使用阿莫西林治疗患儿187名，共224个血药浓度被用来建立群体药代动力学模型，浓度范围从低于定量下限到73.6μg/mL。具有一级消除特征，协变量为当前体重、日龄和胎龄的二室模型可以最好地描述阿莫西林在新生儿中的群体药代动力学，阿洛西林清除率中位值为0.25L/h/kg。利用本研究建立的模型对阿洛西林和阿莫西林进行剂量模拟，已发表的模型对哌拉西林和头孢噻肟进行剂量模拟，得到的优化剂量方案为:阿洛西林，100mg/kg，q8h;哌拉西林，80mg/kg，q8h;头孢噻肟，50mg/kg，q12h;阿莫西林，25mg/kg，q12h。
结论:本研究分别建立了阿洛西林和阿莫西林在新生儿患者中的群体药代动力学模型，并得到了阿洛西林、阿莫西林、哌拉西林和头孢噻肟基于PK/PD模型的优化剂量方案。
第二部分基于PK/PD模型的β-内酰胺类药物优化剂量在新生儿早发型败血症患者中的有效性研究
目的:在药品说明书中，EOS给药方案的缺失归咎于抗感染药物在EOS患者中的群体药代动力学、有效性和安全性数据的缺失。第一部分研究通过对抗感染药物超说明书使用的数据进行分析，建立了群体药代动力学模型，补充了药代动力学数据，并得到了基于PK/PD模型的优化剂量方案，然而对于基于PK/PD模型的优化剂量方案在临床实践中治疗EOS的有效性却不得而知。因此本部分研究旨在对基于PK/PD模型的抗感染药物优化剂量方案进行临床有效性研究，评估其有效性，明确基于PK/PD模型的给药方案的价值。
方法:本研究为前瞻性、开放性研究。本研究纳入EOS患儿，应用基于PK/PD模型的剂量方案:阿洛西林，100mg/kg，q8h;哌拉西林，80mg/kg，q8h;头孢噻肟，50mg/kg，q12h;阿莫西林，25mg/kg，q12h。有效性指标包括临床治疗失败率和药效学(pharmacodynamics，PD)达标率。同时本研究也评估患儿抗感染药物治疗周期、出生后开始抗感染治疗的时间等。
结果:本研究分别有45、75、49和51名患儿完成了阿洛西林、阿莫西林、哌拉西林和头孢噻肟的治疗，被纳入有效性分析。从临床角度看，阿洛西林、阿莫西林、哌拉西林和头孢噻肟的临床治疗失败率分别为2.2％(n=1)、10.7％(n=8)、16.3％(n=8)和2.0％(n=1);从药代动力学角度看，PD达标率分别为95.6％(n=43)、85.3％(n=64)、95.9％(n=47)和100.0％(n=51)，均高于85％。药物平均治疗周期为98-180小时，且均在出生后24小时内进行抗感染治疗。
结论:本研究证实了PK/PD模型引导的给药方案在临床实践中的价值，抗感染药物基于PK/PD模型的优化剂量方案可以有效地治疗EOS。
第三部分β-内酰胺类药物在新生儿中的安全性大数据研究
目的:新生儿超说明书用药不仅难以保证药物治疗效果，还会增加药物不良反应发生的风险。据研究报道，儿童用药不良反应发生率高于成人，是成人的2倍，新生儿是成人的4倍，而新生儿最常用的抗感染药物大多数都缺乏安全性信息，这给临床安全用药埋下了隐患。临床试验往往由于样本量小而无法得到充分的安全性数据，因此本研究旨在通过在新生儿中开展真实世界大数据研究，分析抗感染药物在新生儿中的使用情况，补充其在新生儿中的安全性数据。
方法:本研究是一项回顾性、大数据研究，通过山东省云健康大数据平台，获取医院电子病历系统中2012-2019年日龄≤91天、进行抗感染治疗的住院患儿的电子医疗记录，排除严重先天畸形、经历手术的患儿数据。抓取人口统计学数据、用药数据以及用药期间的安全性数据，分析新生儿抗感染药物的使用现状和药物可能相关的不良事件发生率。
结果:研究分析了新生儿中10种常见抗感染药物(阿莫西林、头孢他啶、美洛西林、头孢噻肟、头孢曲松、哌拉西林、美罗培南、青霉素、头孢吡肟和头孢哌酮)的使用情况，包含了6家医疗单位，8232名患儿。使用阿莫西林的患儿最多，占31.1％，其次是头孢他啶(23.0％)和美洛西林(18.1％);青霉素、头孢吡肟和头孢哌酮使用不足2％。根据WHO《儿童基本药物清单》分级标准，Access组、Watch组和Reserve组的抗感染药物总比例分别为43％、56％和1％。Watch组所占比例逐年上升，近三年其比例均超过70％。此外本研究完成了10种抗感染药物在新生儿中的安全性评估，补充了安全性数据。结果发现消化道症状发生率为8.23％-24.7％，均列于10种抗感染药物可能相关的不良事件的首位。其他药物可能相关的不良事件如皮疹、贫血、白细胞减少症、血小板减少症和血小板增多症也较为常见，发生率分别为1.89％-7.86％、0.86％-13.94％、0.37％-2.22％、0.37％-1.29％和0.29％-5.92％。
结论:本研究分析了新生儿抗感染药物的使用情况，补充了10种抗感染药物在新生儿中的安全性数据，为临床新生儿抗感染治疗提供数据支持。