【摘 要】
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以化合物A-62176为代表的喹诺苯并嗯嗪类化合物是从抗菌药诺氟沙星衍生而来一类较好的拓扑异构酶Ⅱ抑制剂。它通过自组装2:2药物-Mg2+二聚体的模型作用于DNA:其中一个药物分
【出 处】
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中国科学院研究生院 中国科学院大学
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以化合物A-62176为代表的喹诺苯并嗯嗪类化合物是从抗菌药诺氟沙星衍生而来一类较好的拓扑异构酶Ⅱ抑制剂。它通过自组装2:2药物-Mg2+二聚体的模型作用于DNA:其中一个药物分子的平面结构与插入DNA碱基,另一分子药物在外部嵌入DNA小沟,这两个分子通过二价Mg2+桥连。其衍生物QQ58无拓扑异构酶活性,而对端粒酶有较好的活性。
A-62176是较好的拓扑异构Ⅱ抑制剂,它具有平面的四环共轭结构。一些拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,如喜树碱,也具有大共轭平面结构。此外,很多拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ双重抑制剂,如DACA,Intoplicine等,同样具有3至4个共轭环平面结构。由于多靶点抗肿瘤细胞药可以多层面,多环节,多部位抑制和杀伤肿瘤细胞,所以较单靶点的抗肿瘤药有很多优势。因此我们结合了化合物A-62176以及拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ双重抑制剂的构效关系,设计合成了大约50个A-62176的衍生物,以期得到多靶点的抗肿瘤化合物。
我们主要对A-62176的左右侧链以及下端共轭环进行了改造,我们主要合成了四类衍生物,分别研究了左端侧链,右端侧链,左右两端侧链的协同作用和母核共轭环体系的对活性的影响。我们将衍生物进行了抗肿瘤细胞活性筛选,得到了其初步的构效关系:左端侧链以二氨基侧链活性最好,而氨基侧链两个氨基之间的距离以2-3个碳活性最佳,延长碳链活性较差。二氨基侧链末端氨基的取代基团较大则活性较差,但二甲基的取代活性较好,且部分衍生物略好于游离氨基的衍生物。右端侧链的活性普遍差于左端侧链,两端侧链同时存在的衍生物活性较左端单侧链活性差。因此左端侧链对活性影响较大,右端侧链的存在对活性有不利影响。下端共轭环对活性的影响最大,将下端的共轭环扩大的过程中,将苯环改为萘环,其活性提高了近一个数量级。但若萘环上有取代基,将大大降低其生物活性。
化合物4a,4d和4g对筛选的各种肿瘤株都表现出较好的活性,包括A-549,HL-60和HCT-116等。我们进一步测试了这三个化合物的IC50值,其对A-549和HL-60两个肿瘤株的半数抑制率都远远高于A-62176,其中化合物4g对这两个肿瘤株的IC50值提高了20倍以上。
为证实我们的设计思想,我们对化合物4g和4e进行了拓扑异构酶Ⅰ,拓扑异构酶Ⅱ以及端粒酶活性测试。通过与化合物A-62176以及化合物7(pyridobenzophenoxazines)的对照,衍生物4g具有多靶点作用,首先它不仅是一个高活性的拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ的双重抑制剂,而且对端粒酶也表现出中等强度的抑制活性。这些研究结果对于开发新型多靶点抗肿瘤药物奠定了基础。
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