【摘 要】
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[目的]临床上药物引起的肝损伤是诱发肝脏疾病的主要因素之一,也是药物研发期间存在的主要问题.传统的肝损伤诊断指标在特异性和敏感性方面都有一定的局限性,因此,就需要
【机 构】
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军事医学科学院疾病预防控制所毒理学评价研究中心,北京100071
【出 处】
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中国毒理学会第七次全国毒理学大会暨第八届湖北科技论坛
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[目的]临床上药物引起的肝损伤是诱发肝脏疾病的主要因素之一,也是药物研发期间存在的主要问题.传统的肝损伤诊断指标在特异性和敏感性方面都有一定的局限性,因此,就需要特异性好、敏感性高的肝毒性血清生物标志物来预测肝损伤.本研究采用对乙酰氨基酚(APAP)造成小鼠急性肝损伤模型,选取目前国际上正在研究的几个新的潜在肝损伤血清生物标志物：血清苹果酸脱氢酶(MDH)、嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)、α-谷胱甘肽-S-转移酶(α-GST)及角蛋白,探讨这些指标对肝损伤早期诊断的应用价值.[方法]C57小鼠随机分为对照组及低、中、高剂量组,各剂量组分别灌胃给予对乙酰氨基酚(APAP) 200mg/kg、350mg/kg和500mg/kg,对照组给予生理盐水.于给药后不同时间点(3h、6h、12h、24h)采集血清,用全自动生化分析仪测定血清谷丙转氨酶(ALT)的水平,紫外分光光度计测定血清MDH的水平,ELISA测定血清PNP、α-GST及角蛋白的水平.解剖后取肝脏计算肝指数,并进行HE染色,观察肝组织病理形态学变化.[结果]与对照组同时间点相比,给APAP后3小时,各剂量组MDH均显著升高(p＜0.05或p＜0.01),PNP在中剂量组及高剂量组显著升高(p＜0.05或p＜0.01),ALT则无明显变化；给APAP后6小时,各剂量组ALT、MDH和PNP均明显升高(p＜0.05或p＜0.01)；给APAP后12小时,中剂量组及高剂量组ALT和MDH显著升高(p＜0.01),PNP在各剂量组均显著升高(p＜0.01)；给APAP后24小时,各指标水平均有所下降,和对照组同时间点相比,ALT、MDH和PNP仅在高剂量组有显著性差异(p＜0.01).与对照组同时间点相比,各时间点高剂量组肝指数均显著升高(p＜0.05或p＜0.01),镜下肝组织病理切片可见明显的肝细胞脂肪变性,高剂量组出现水肿现象.[结论]MDH和PNP在肝损伤早期ALT未发生明显变化时就显著升高,具有较好的灵敏性,且变化趋势与ALT相同,与病理结果一致,可以作为APAP致急性肝损伤早期的血清生物标志物.
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