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血管内皮细胞损伤是动脉粥样硬化发生的始动阶段.血管内切应力改变是调节内皮细胞功能的直接机械因素.不同剪切力改变内皮细胞增殖、氧化应激反应和炎症反应水平,调节内皮细胞的黏附及紧密连接等功能,从而参与动脉粥样硬化的发生与发展.程序性细胞死亡4(programmed cell death 4,PDCD4)是新确定的蛋白质翻译抑制因子,可与真核细胞翻译起始因子eIF4A发生结合,从而抑制核糖体复合物的形成和蛋白质的合成,抑制细胞的生长.通过将PDCD4-/-与ApoE-/-交配获得了PDCD4和ApoE双基因敲除的小鼠,利用这些基因敲除小鼠我们发现PDCD4基因敲除的ApoE-/-小鼠高脂喂养后动脉粥样硬化发生和易损性的程度远低于高脂喂养的普通ApoE-/-小鼠,说明内源性PDCD4具有促进动脉粥样硬化和不稳定的作用.对小鼠主动脉弓进行enface免疫荧光染色显示：脉动剪切力作用区域的内皮细胞中PDCD4蛋白处于低表达水平.体外对人脐静脉内皮施以单向脉动剪切力同样下调PDCD4蛋白水平,但对其mRNA水平没有明显影响.免疫共沉淀证实脉动剪切力可以促进PDCD4的泛素化,该过程经由PI3K/Akt途径介导.转染pEGFP-C1-PDCD4以过表达PDCD4和PDCD4 siRNA以沉默PDCD4研究发现,PDCD4促进血管内皮细胞的增殖和凋亡.不同剪切力刺激后发现PDCD4参与对血管内皮细胞增殖的调节作用,不参与内皮细胞凋亡的调节作用.研究证实脉动剪切力经PI3K/Akt途径激活人脐静脉内皮中PDCD4的泛素化降解,以维持内皮细胞的稳态.DKK1作为Wnt通路分泌型抑制剂,在动脉粥样硬化斑块中高表达.我们检测了病理性震荡剪切力对内皮细胞中DKK1表达水平的影响,发现体外给予内皮细胞震荡剪切力刺激,DKK1 mRNA及蛋白表达均上调.对小鼠主动脉弓进行enface免疫荧光染色显示,震荡剪切力作用区域内皮细胞中DKK1蛋白处于高表达水平.对小鼠进行部分左颈总动脉结扎,颈总动脉enface染色亦发现手术组DKK1蛋白表达水平较假手术组明显升高.DKK1 siRNA下调DKK1表达后,发现剪切力诱导的单核-内皮细胞黏附及内皮细胞间紧密连接破坏均得到改善,黏附相关分子VCAM-1、ICAM-1及E-selectin表达均下调,紧密连接相关分子ZO-1、ZO-2、Occludin及Claudin-5表达均上调.本研究证实震荡剪切力通过上调内皮细胞中DKK1表达,促进单核-内皮细胞黏附及内皮细胞间紧密连接破坏.初步研究提示PDCD4和DKK1参与病理剪切力致血管内皮细胞损伤的过程.