pH与超声双敏感的多功能超声造影剂实现恶性肿瘤诊疗一体化

• 作 者: 郑荣琴;
• 机 构: 510630广州市,中山大学附属第三医院超声科
• 出 处: 第三届全国暨国际超声分子影像及生物效应和治疗学术会议
• 发表日期: 2016年期

　　目的 制备一种同时具备pH敏感性和超声敏感性的载阿霉素(DOX)超声造影剂,在不同pH条件下实现胶束与囊泡的转变,提高其超声响应性；在体内进行恶性肿瘤的超声能量多普勒成像与超声刺激下的靶向药物释放,从而实现恶性肿瘤的诊疗一体化。方法 合成三嵌段聚合物PAsp(DMA)-PAAPBA-PEG(PApM),利用PAsp (DMA)与PAAPBA的等电点差异,在碱性条件下将疏水性的DOX和低沸点液态氟碳化合物全氟戊烷(PFP)包裹在核心,形成纳米胶束；随后通过改变溶液pH致中性,胶束核心亲水溶解,中间层疏水聚集,形成粒径均一的囊泡结构(DOX/P-PApM)。以透射电镜和动态光散射法检测其形态和大小；以裸鼠皮下移植瘤为研究对象,通过超声能量多普勒技术对肿瘤进行超声成像,验证其肿瘤成像效果。以小动物活体荧光成像检测PApM在动物体内的分布及其在肿瘤局部超声辐照下释放药物的效能。通过激光共聚焦显微镜验证PApM向肿瘤组织高效递送药物的能力。结果 在碱性条件下,PApM呈粒径约80 nm的小粒径胶束状态；在中性条件下,PApM则呈粒径约120 nm的小粒径囊泡状态。注射DOX/P-PApM后,以能量多普勒技术可在肿瘤局部检测到明显的超声信号,肿瘤成像效果明显；而未包裹PFP的DOX-PApM因缺乏超声响应性而成像效果不明显。在静脉注射造影剂9h后,DOX/P-PApM及DOX-PApM均在肿瘤局部明显聚集,说明因造影剂粒径小,肿瘤被动靶向聚集效能高。在肿瘤局部进行低频率超声辐照后,DOX/P-PApM组肿瘤部位的荧光强度明显增高而DOX-PApM荧光强度改变不明显,说明具有超声响应性的DOX/P-PApM的超声刺激药物释放效应明显。最后,在激光共聚焦显微镜下DOX/P-PApM的肿瘤冰冻切片的药物渗透深度明显较对照组深,在组织学层面进一步说明本超声造影剂的特性。结论 本研究成功制备了pH与超声双敏感的载药超声造影剂,利用其pH的敏感性一方面保证其小粒径,另一方面提高其超声响应性；在不同超声作用下能同时实现肿瘤超声成像和靶向药物释放。该超声造影剂能实现以超声为基础的恶性肿瘤诊疗一体化,具有广阔的应用前景。