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目的 旨在观察重复给予伊文力莫对Beagle犬所产生的毒性反应.方法 取健康Beagle犬36只,♀♂各半.按体重随机分为空白对照组(Veh、灭菌蒸馏水)、溶媒对照组、低、、中和高剂量5组,采用经口给药,每日给药1次,每周给药6d,连续给药38周,停药观察4周；每日进行一般状态观察,每周测定1次体重,并于药前、给药26和38周及停药观察期结束,分别对眼科、体温、尿常规、心电图检测、血液学及血清生化学进行检查；给药38周时各组随机抽取4只动物进行系统尸解及病理组织学检查.停药观察结束,取各组剩余2只动物进行系统尸解及病理组织学检查.结果 (1)伊文力莫Veh,CMC-Na,L和M组动物活动、饮食、饮水正常,行为活泼,未见明显异常.H组动物给药后普遍出现自主活动降低,2/4只雄性犬出现牙龈增生,最早于给药12周出现(M018),另一只动物于给药28(M015)周出现,恢复期观察结束,牙龈可恢复正常；1/4只雄性犬(M015)在给药27周出现右前肢体肿大,表面灰黄灰白色,质地略韧.(2)体重：伊文力莫给药期间,雌性犬L组体重增长幅度与Veh和CMC-Na组相似；M和H组犬给药22周内体重增长趋势与Veh组一致,自给药23周起体重增长幅度略低于Veh组.雄性犬L组体重增长幅度与Veh和CMC-Na组相似；M和H组犬给药21周体重增长趋势与Veh组一致；M组自给药22周起体重增长幅度略低于Veh组,H组犬自给药22周起体重增长幅度明显低于Veh组.恢复期,伊文力莫各组犬的体重略有增长.(3)眼科检查：各试验组动物药前、给药13,26和38周和恢复期观察结束眼科检查均未见明显异常.(4)体温检查：CMC-Na,L,M和H组药前、试验各阶段体温测定与Veh组比较无统计学差异(P＞0.05).(5)尿常规检查：伊文力莫CMC-Na,L,M和H组药前、用药期和恢复期观察结束测定的尿液比重、pH、白细胞、红细胞、硝酸盐、酮体、胆红素、尿胆元、蛋白质、葡萄糖十项指标与Veh组比较无明显差别.(6)心电图检查：伊文力莫CMC-Na,L,M和H组药前、给药13,26和38周和恢复期观察结束测定的标准Ⅱ导联心电图HR、P波、R波、T波、PR间期、QT间期与Veh组相比无明显变化(P＞0.05).(7)血液学检查：伊文力莫给药13周,各项指标未见显著性差异(P＞0.05).给药26周M和H组WBC降低,与Veh组比较有统计学差异(P＜0.05)；给药38周H组WBC降低,与Veh组比较有显著性差异(P＜0.05).(8)血清生化学检查：伊文力莫给药13,26和38周和恢复期结束血清生化学各项指标未见显著性差异(P＞0.05)n(9)病理学检查：①大体尸检,给药13周,肉眼检查除发现H组一只雄性犬牙龈轻度增生外,其余未见明显异常.给药38周,肉眼检查可见H组1只雄性犬牙龈增生,色泽红润,质地略韧,有臭气味；H组一只雄性犬(M017)有右前肢体肿大.尸体剖检发现,M组1/4只犬(M012)肠内充气,体温略高,肠系膜淋巴结略肿大,颜色暗灰色；M组3/4只犬(M014, F012和F013)胸腺体积小.H组：4/4只犬(F017,F018,M017和M017)脾和胸腺体积小.②脏器湿重,伊文力莫给药13周各脏器湿重均在正常范围内,未见明显增大或减小.给药38周H组(M017)脾减小与Veh组比较有差异(P＜0.05),其它各脏器湿重均在正常范围内,未见明显增大或减小.③脏器系数,给药13周各脏器系数均在正常范围内,未见明显增大或减小.给药38周H组M016和M017脾器系数减小与Veh组比较有差异(P＜0.05).恢复期脏器系数均在正常范围内,未见明显增大或减小.④光学显微镜检显示：给药13周和恢复期各组脏器在显微镜观察下均未见明显变化；给药38周H组1只动物肾有浆细胞浸润.H组2/2只,L和M各有1只雄性犬,出现附睾血管周围炎.H组有2只动物脾动脉周围淋巴鞘细胞密度降低,体积减少,其中1只可见巨核细胞增生.H组4/4肠系膜淋巴结和颌下淋巴结均不同程度的病变,分别或同时出现淋巴窦扩张,伴有或不伴有充血、出血,副皮质区细胞疏松,体积减小,髓质浆细胞减少,淋巴滤泡细胞疏松.H组M017肿大的前肢显微镜下鳞状上皮增生,有慢性炎细胞浸润.H组牙龈增生动物龈上皮增生变厚,上皮钉突纤细并延长,表面角化不全,上皮下纤维组织广泛增生,含有较多胶原纤维,细胞成分较少,血管较少,纤维细胞分化成熟,无明显界限,无炎症细胞浸润.M组1只犬肺脏出现炎症细胞结节.M组有1只动物出现脑室旁有脑室旁炎症,神经组织坏死.M组1/4、H组3/4胸腺小叶萎缩,皮、髓质比例增加,髓质轻微减少,可见满天星现象；M组1只动物胸腺充血、出血明显,髓质出血较重.结论 本试验条件下伊文力莫安全用药剂量为0.3 mg·kg-1·d-1,是临床日用药最高剂量的6倍；中毒剂量为30 mg·kg-1·d-1,是临床日用药最高剂量的600倍,毒性靶器官为牙龈和脾、胸腺和淋巴结,这些组织器官的损伤是可逆性的,经过4周的恢复期病变基本恢复正常.提示毒性反应有一定的性别差异.