【摘 要】
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目的 研究BRAF抑制剂SCR-A的大鼠毒性反应,并与阳性药PLX-4032初步通过暴露量来比较毒性强弱.方法 选用SD大鼠60只,随机分成5组,包括空白对照组(灌胃给予蒸馏水)、溶剂对照组(5％ DMA和20％ Solutol)、SCR-A的10和50 mg· kg-1组和阳性药PLX-4032的50 mg· kg-1组,每组12只,包含TK卫星组6只,雌雄各半.连续给药22 d,于d 23主实
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目的 研究BRAF抑制剂SCR-A的大鼠毒性反应,并与阳性药PLX-4032初步通过暴露量来比较毒性强弱.方法 选用SD大鼠60只,随机分成5组,包括空白对照组(灌胃给予蒸馏水)、溶剂对照组(5％ DMA和20％ Solutol)、SCR-A的10和50 mg· kg-1组和阳性药PLX-4032的50 mg· kg-1组,每组12只,包含TK卫星组6只,雌雄各半.连续给药22 d,于d 23主实验组进行麻醉后(7％的水合氯醛),腹主动脉采血用于血液学和血生化指标的检测,并解剖取相关脏器进行称重和病理学考察；TK卫星组在d1和d 22采用眼眶取血进行血药浓度测定,并在Day18增加给药前Oh血液采集.结果 实验期间各组都未出现死亡,除在d 20发现PLX-4032组和SCR-A组少数动物出现流涎,其他动物给药期间临床症状均未见异常.与空白对照组相比,各组在体重、摄食量、血液学指标方面无明显差异.PLX-4032雄性组的ALP有少量降低,CHOL与溶剂组相比各组都有一定的升高.雌雄动物各组都出现肝肾体积增大,PLX-4032组胸腺缩小.组织病理学检查可见SCR-A的高剂量组和PLX-4032组对动物肝有很轻微影响,但未引起实质性改变,且对动物胸腺有一定影响,可引起淋巴细胞轻微减少.TK结果表明,SCR-A的暴露量随剂量升高而增加.SCR-A给药22 d后在大鼠体内没有蓄积,在等剂量50 mg· kg-1下,SCR-A和阳性药PLX-4032的暴露量相近,接近阳性药NDA申报资料中高剂量达到的血药浓度.结论 SCR-A与阳性药在相同剂量下的毒性反应一致,暴露量也相近,可作为候选药物继续深入研究.
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