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摘要：本文报道了多索茶碱中间体有关物质中设计I杂质为难去除杂质经过多次试验有如下方式；经过精制除杂实验除去多索茶碱有关物质之中I杂质，通过试验结果表明，I杂质除去60%，，产品收率60%-70%，除杂后产品质量符合国家药品标准。
关键词：多索茶碱、除杂工艺
支气管哮喘、咳嗽及慢性阻塞性肺疾患，是常见病、多发病，目前临床上最常用的治疗药物为氨茶碱及抗生素。氨茶碱的镇咳平喘效果虽然肯定，但对消化道的不良反应往往使患者难以忍受。所以，研究对呼吸系统疾患安全、有效、副作用轻微的药物，仍然是医药领域中引人嘱目的课题。
多索茶碱是茶碱的衍生物，其结构是在茶碱的-7位上引入一个乙二醇缩乙醛的取代基。意大利学者发现该化合物具有很强的抗支气管痉挛及镇咳作用，其作用较氨茶碱高5～10倍，同时，发现其不引起心电图的改变，不影响胆汁分泌，对胃粘膜无刺激作用。因此，多索茶碱是新一代止咳平喘药，是茶碱、氨茶碱的替代产品，属国家级二类新药。本文对该化合物的工业化合成研究工艺进行了研究。该合成工艺具有收率高、产品质量稳定、易于工业化等特点。
1除去多索茶碱生产中产生的I杂质方法及相关操作指标
1.1 活性炭除杂（二次精制）
1.1.1 I杂质结构式
1.1.2 操作原理
在一精、二精、工序中使用药用活性炭是乙醇的0.2%-0.3%，乙醇的投料量为多索茶碱粗品的5-6倍，进行比例溶解后对物料进行脱色、吸附。
药用活性炭作用为脱色和吸附溶液中的杂质与小分子重金属 它最大特点就是脱色速度快，吸附能力强，内孔隙结构发达，孔隙粗大等特点，能够有效的吸附药水中的色素，便且降低药水的杂质，而不影响药水的其它成分浓度和药性。
在此次小试中活性炭比例为乙醇比例的2%，乙醇投料量为多索茶碱的5倍。
1.1.3使用容器具
恒溫电磁搅拌器一台、电子天平一台、真空泵一台、冷却循环装置一台、抽滤瓶2个、三口瓶2个、锥形瓶1个、布氏漏斗2个、加料漏斗一个、冷凝管1个、200ml量筒1个、烧杯2个、搅拌棒2个、温度计1支、滤纸若干。
1.1.4 使用物料
含有0.4%I杂质烘干后的多索茶碱粗品50g、乙醇200ml，活性炭5g。
1.1.5 操作步骤
1）使用电子天平称量使用物料多索茶碱粗品50g活性炭5g。
2）量筒分两次量取乙醇250ml。
3）将粗品50g、乙醇250ml、活性炭5g加入三口瓶中，安装在磁力搅拌器中，加装冷凝管。进行搅拌加热至78℃，回流5分钟，回流结束后将三口瓶中的液体进行真空抽滤，抽滤后的溶液移至锥形瓶中，将冷却循环装置调节温度为5℃，将锥形瓶放置装置中20分钟。
4）将结晶后的物质进行抽滤、烘干。
5）将所得一精品称量为37.9g。
6）进行二次精制，物料投入量为一精品37.9、乙醇190ml，活性炭3.8g。
7）按上述1）、2）、3）、4）、5）进行操作得出二精品30.9g。
8）所得样品进行检验I杂质为0.156%，精品收率为61.8%。
1.2 纯化水、晶种析出
1.2.1原理：I杂质在一定温度时不溶于水，经过多次试验I杂质在50-60℃键入I晶种析晶的原理出去杂质I。
1.2.2使用容器具
恒温电磁搅拌器一台、电子天平一台、真空泵一台、冷却循环装置一台、抽滤瓶1个、三口瓶1个、锥形瓶1个、布氏漏斗1个、加料漏斗一个、冷凝管1个、，500ml量筒1个、烧杯1个、搅拌棒2个、温度计1支、滤纸若干。
1.2.3 使用物料
含有0.4%I杂质烘干后的多索茶碱粗品100g、纯化水550ml，I晶种0.0005g（微量）。
1.2.4 操作步骤
1）使用电子天平称量使用物料多索茶碱粗品100g，活性炭0.4g：I晶种0.0005g（微量）。
2）量筒分两次量取乙醇750ml。
3）将粗品100g、乙醇750ml、I晶种0.0002g（微量）加入三口瓶中，安装在磁力中，加装冷凝管。进行搅拌加热至75℃，使产品完全溶解，全溶后降温至55℃，加入杂质I的晶种，50-60℃保温30分钟，加入多索茶碱粗品千分之五量的活性炭0.4g，搅拌15分钟，将三口瓶中的液体进行真空抽滤，抽滤后的溶液移至锥形瓶中。
4）将冷却循环装置调节温度为5℃保温，将锥形瓶放置装置中30分钟（在生产中通冷期间停止搅拌物料出口会结冰无法进行离心甩滤，则在生产中，静止通冷后将水自流放出，加3倍水溶解，通冷甩滤）。
5）将结晶后的物质进行抽滤、烘干。所得固体称得多索茶碱粗品67.2g。
6）所得样品进行检验I杂质为0.132%，精品收率为67.2%。
将上述第一种方式同时扩大2000倍，第二种方式1000倍，投入到生产中，按上述方式操作所得结果：
I杂质0.381：收率69.2%
I杂质0.152：收率66.8%
结论
通过小试指导生产大达到预期效果，所得产品符合多索茶碱成品质量标准。
参考文献：
[1]方治平，刘永康，肖逸. 多索茶碱对支气管平滑肌的作用.华西药学杂志，1999；14（3）：166～169
[2]原正平，王汝龙.化学产品手册（药物）.北京：化学工业出版社，1987
作者简介：
王静，女，汉，本科，工艺员 现从事工作：自2016年10月份起，在黑龙江福和制药集团股份有限公司从事制药工艺管理工作，主要负责生产多索茶碱、阿达帕林等合成药物的工艺指导工作。
身份证号码：230204198708020943
关键词：多索茶碱、除杂工艺
支气管哮喘、咳嗽及慢性阻塞性肺疾患，是常见病、多发病，目前临床上最常用的治疗药物为氨茶碱及抗生素。氨茶碱的镇咳平喘效果虽然肯定，但对消化道的不良反应往往使患者难以忍受。所以，研究对呼吸系统疾患安全、有效、副作用轻微的药物，仍然是医药领域中引人嘱目的课题。
多索茶碱是茶碱的衍生物，其结构是在茶碱的-7位上引入一个乙二醇缩乙醛的取代基。意大利学者发现该化合物具有很强的抗支气管痉挛及镇咳作用，其作用较氨茶碱高5～10倍，同时，发现其不引起心电图的改变，不影响胆汁分泌，对胃粘膜无刺激作用。因此，多索茶碱是新一代止咳平喘药，是茶碱、氨茶碱的替代产品，属国家级二类新药。本文对该化合物的工业化合成研究工艺进行了研究。该合成工艺具有收率高、产品质量稳定、易于工业化等特点。
1除去多索茶碱生产中产生的I杂质方法及相关操作指标
1.1 活性炭除杂（二次精制）
1.1.1 I杂质结构式
1.1.2 操作原理
在一精、二精、工序中使用药用活性炭是乙醇的0.2%-0.3%，乙醇的投料量为多索茶碱粗品的5-6倍，进行比例溶解后对物料进行脱色、吸附。
药用活性炭作用为脱色和吸附溶液中的杂质与小分子重金属 它最大特点就是脱色速度快，吸附能力强，内孔隙结构发达，孔隙粗大等特点，能够有效的吸附药水中的色素，便且降低药水的杂质，而不影响药水的其它成分浓度和药性。
在此次小试中活性炭比例为乙醇比例的2%，乙醇投料量为多索茶碱的5倍。
1.1.3使用容器具
恒溫电磁搅拌器一台、电子天平一台、真空泵一台、冷却循环装置一台、抽滤瓶2个、三口瓶2个、锥形瓶1个、布氏漏斗2个、加料漏斗一个、冷凝管1个、200ml量筒1个、烧杯2个、搅拌棒2个、温度计1支、滤纸若干。
1.1.4 使用物料
含有0.4%I杂质烘干后的多索茶碱粗品50g、乙醇200ml，活性炭5g。
1.1.5 操作步骤
1）使用电子天平称量使用物料多索茶碱粗品50g活性炭5g。
2）量筒分两次量取乙醇250ml。
3）将粗品50g、乙醇250ml、活性炭5g加入三口瓶中，安装在磁力搅拌器中，加装冷凝管。进行搅拌加热至78℃，回流5分钟，回流结束后将三口瓶中的液体进行真空抽滤，抽滤后的溶液移至锥形瓶中，将冷却循环装置调节温度为5℃，将锥形瓶放置装置中20分钟。
4）将结晶后的物质进行抽滤、烘干。
5）将所得一精品称量为37.9g。
6）进行二次精制，物料投入量为一精品37.9、乙醇190ml，活性炭3.8g。
7）按上述1）、2）、3）、4）、5）进行操作得出二精品30.9g。
8）所得样品进行检验I杂质为0.156%，精品收率为61.8%。
1.2 纯化水、晶种析出
1.2.1原理：I杂质在一定温度时不溶于水，经过多次试验I杂质在50-60℃键入I晶种析晶的原理出去杂质I。
1.2.2使用容器具
恒温电磁搅拌器一台、电子天平一台、真空泵一台、冷却循环装置一台、抽滤瓶1个、三口瓶1个、锥形瓶1个、布氏漏斗1个、加料漏斗一个、冷凝管1个、，500ml量筒1个、烧杯1个、搅拌棒2个、温度计1支、滤纸若干。
1.2.3 使用物料
含有0.4%I杂质烘干后的多索茶碱粗品100g、纯化水550ml，I晶种0.0005g（微量）。
1.2.4 操作步骤
1）使用电子天平称量使用物料多索茶碱粗品100g，活性炭0.4g：I晶种0.0005g（微量）。
2）量筒分两次量取乙醇750ml。
3）将粗品100g、乙醇750ml、I晶种0.0002g（微量）加入三口瓶中，安装在磁力中，加装冷凝管。进行搅拌加热至75℃，使产品完全溶解，全溶后降温至55℃，加入杂质I的晶种，50-60℃保温30分钟，加入多索茶碱粗品千分之五量的活性炭0.4g，搅拌15分钟，将三口瓶中的液体进行真空抽滤，抽滤后的溶液移至锥形瓶中。
4）将冷却循环装置调节温度为5℃保温，将锥形瓶放置装置中30分钟（在生产中通冷期间停止搅拌物料出口会结冰无法进行离心甩滤，则在生产中，静止通冷后将水自流放出，加3倍水溶解，通冷甩滤）。
5）将结晶后的物质进行抽滤、烘干。所得固体称得多索茶碱粗品67.2g。
6）所得样品进行检验I杂质为0.132%，精品收率为67.2%。
将上述第一种方式同时扩大2000倍，第二种方式1000倍，投入到生产中，按上述方式操作所得结果：
I杂质0.381：收率69.2%
I杂质0.152：收率66.8%
结论
通过小试指导生产大达到预期效果，所得产品符合多索茶碱成品质量标准。
参考文献：
[1]方治平，刘永康，肖逸. 多索茶碱对支气管平滑肌的作用.华西药学杂志，1999；14（3）：166～169
[2]原正平，王汝龙.化学产品手册（药物）.北京：化学工业出版社，1987
作者简介：
王静，女，汉，本科，工艺员 现从事工作：自2016年10月份起，在黑龙江福和制药集团股份有限公司从事制药工艺管理工作，主要负责生产多索茶碱、阿达帕林等合成药物的工艺指导工作。
身份证号码：230204198708020943